12 Generelt om effektvurderinger

12.1 Innledning

Det er ikke mulig å sette opp generelle og utfyllende kriterier for hva som er en effektiv behandling. Overgangen fra «udokumentert» til «dokumentert» behandling vil være flytende. Hva som vil oppfattes som nødvendig dokumentasjon før en vil overføre noe fra utprøvende til rutinemessig behandling vil også være avhengig av hvor gode alternativer man kan tilby ved den aktuelle sykdomstilstanden. Helseøkonomiske aspekter vil også spille en rolle.

Noen ganger er effektene av en behandling så slående at store, kompliserte undersøkelser ville være både unødvendige og uetiske. Et eksempel på dette fra skolemedisinen er cellegiftbehandling med metotrexat som ble tatt i bruk ved akutt lymfatisk leukemi (blodkreft) hos barn tidlig på 50-tallet. Denne kreftformen var på den tid uhelbredelig, og de fleste barn døde innen et år etter at diagnosen var stilt. Allerede etter forsøk på et lite antall pasienter kunne det slås fast at metotrexat reduserte eller stanset veksten av kreftcellene. Forskningen de neste tiår har i stor grad dreiet seg om å forfine doseringsmåtene og kombinere cellegiften med andre legemidler og stråleterapi. Fortsatt er metotrexat en hovedingrediens i kombinasjonsbehandlingen som gis ved barneleukemi, og i dag kan svært mange barn regne med å bli helt friske igjen.

I de fleste tilfeller, både inne skolemedisin og alternativ medisin, er erfaringen at effektene er mer beskjedne og vanskeligere å tallfeste. Kanskje er det beste man kan oppnå for en kreftsyk pasient at veksten av kreftcellene hemmes for en periode. Likevel kan en slik behandling oppleves som meningsfull. I andre situasjoner kan det være enda vanskeligere å ta stilling til om virkningene av en behandlingsmetode er klinisk relevante. Det kan dreie seg om tilstander der en kun har til hensikt å forkorte et sykdomsforløp som vanligvis går over av seg selv, for eksempel hodepine, forkjølelse eller ukomplisert diaré. Eller det kan dreie seg om forebyggende behandling for å redusere risiko for senere sykdomsutvikling (for eksempel slag eller hjerteinfarkt). Dersom dette innebærer store inngrep i pasientenes livsstil (for eksempel streng diett), eller livslang behandling (for eksempel kolesterolsenkende legemidler), vil effektkriteriene måtte vurderes spesielt strengt. Dette er særlig viktig fordi intervensjonen eller behandlingen kan ha betydelige omkostninger i form av sykeliggjøring, ubehag eller bivirkninger, og fordi den ofte omfatter friske individer hvorav bare et fåtall virkelig utvikler sykdom. Intervensjonen kan bety at flere hundre personer må behandles for å redde ett liv. En absolutt risikoreduksjon i dødelighet på 0,5 prosent betyr for eksempel at av 200 pasienter som behandles, så vil bare ett dødsfall unngås. De resterende 199 personene som ikke har noen personlig gevinst av behandlingen, vil imidlertid bli unødvendig utsatt for de bivirkningene behandlingen måtte ha.

I dette kapitlet vises det hvor vanskelig effektbegrepet er. Først gjennomgås noen tidligere NOU-er som har tatt opp denne problematikken. Deretter drøftes placebobegrepet. I siste delen av kapittelet er det en generell drøfting av effektbegrepet.

12.2 Hva sier andre offentlige dokumenter om krav til dokumentasjon av effekt?

Flere offentlige utredninger har behandlet spørsmålet om krav til dokumentert effekt av ulike behandlingstiltak. Utvalget vil peke på noen momenter fra tre NOU-er som ble publisert i 1997. Alle disse behandler spørsmål knyttet til dokumentasjon av behandlingseffekt.

12.2.1 NOU 1997:7 Piller, prioritering og politikk

Utredningen «Piller, prioritering og politikk» (Grund-utvalget) handler blant annet om prinsipper for prioritering i helsetjenesten generelt og på legemiddelområdet spesielt. Den har fem generelle hovedprinsipper for prioritering:

• Tilstandens alvorlighetsgrad

• Tiltakets effekt

• Tiltakets kostnadseffektivitet

• Behandlingsintensjonen

• Eventuelle andre kriterier

En mener at all medisinsk behandling, så langt det er mulig, bør være basert på vitenskapelige studier, og at det bør stilles krav til dokumentasjon både ved helbredende og forebyggende behandling. Spesielt gjelder dette dersom behandling skal tas i bruk i store pasientgrupper eller ved etablering av retningslinjer for behandling:

«All medisinsk behandling, så langt det er mulig, bør være basert på vitenskapelige studier. Det er enklere å dokumentere effekt av en behandling som har som primær målsetting å kurere (gjøre folk friske), enn å dokumentere for eksempel forebyggende behandling eller behandling med effekt på subjektive plager. Det bør likevel stilles krav til dokumentasjon også for slik behandling. Spesielt gjelder dette dersom behandling skal tas i bruk av store pasientgrupper eller for eksempel ved etablering av retningslinjer for behandling. Prinsippet om dokumentert effekt er i tråd med et utilitaristisk syn som innebærer at flest mulig bør få mest mulig nytte av de investeringer som gjøres i offentlige helsetjenester. Dersom ressursene benyttes på tiltak med tvilsom eller manglende effekt, svekkes mulighetene til å tilby helsetjenester som har effekt. Det kan være nyttig å skille mellom flere faktorer ved vurdering av forventet effekt:

• forventet størrelse på tjenestens effekt

• forventet sannsynlighet for at en tjeneste har effekt

• risiko for forverring ved utsettelse

• usikkerhet knyttet til vurdering.

Kravet om dokumentert eller dokumenterbar effekt må stå sterkt i en helsetjeneste som ønsker å være vitenskapsbasert i sitt valg av medisinske tiltak, enten det gjelder kurative tiltak eller forebyggende tiltak.»

Utvalget drøfter nærmere dokumentasjon av effekt av legemidler, og peker på vanskeligheter med slik type dokumentasjon:

«Ideelt sett bør alle legemidler ha dokumentert sin effekt på sykelighet og dødelighet gjennom vitenskapelig kontrollerte kliniske studier som pågår over lang nok tid. Ideelt sett bør også effekten vurderes ut fra i hvilken grad de kontrollerte kliniske studiene kan sammenlignes med bruken av legemidlet i den kliniske hverdag. Pasienter som deltar i kliniske studier kan for eksempel være valgt ut på en slik måte at de har større effekt av legemiddelet enn «normalpasienten». I kliniske studier følges dessuten pasientene svært nøye opp medisinsk, noe som kan gjøre dem lite sammenlignbare med andre pasienter. Enkeltstående kliniske studier er ikke uten videre tilstrekkelig til å fastslå effekten av et legemiddel. Noen ganger kan det være nyttig å vurdere data fra flere studier samlet (meta-analyser).»

Grund-utvalget mener at alle legemidler som omfattes av refusjonsordningen, i prinsippet bør ha en høy effekt og ha dokumentert dette gjennom vitenskapelige kontrollerte kliniske studier. Videre at kravene om dokumentert effekt skal kunne settes strengere for at et legemiddel skal finansieres av det offentlige, enn de krav Statens legemiddelkontroll setter for å tilstå godkjenning og markedsføringstillatelse. Likevel peker utvalget på at det er vanskelig å angi hva som er krav om dokumentert effekt:

«Effektbegrepet er mangesidig og ofte vanskelig å måle på grunn av vanskene med å måle helse og sykdom«.

Det er en utvikling i retning av stadig strengere krav til dokumentasjon i forbindelse med bruk av legemidler og helsegevinster:

«Kravet til dokumentasjon av behandlingseffekt er med rette blitt skjerpet gjennom årene. Det er i dag liten faglig uenighet om at en bør kreve dokumentasjon mht. effekt både på livskvalitet (herunder plager og symptomer) og på levealder der dette er aktuelt. Det er ikke tilfredsstillende hvis det bare finnes dokumentasjon på såkalte myke endeprodukter (surrogatendeprodukter) som: blodtrykk, kolesterol, bentetthet, osv. I helseøkonomiske analyser er det nødvendig at nytten av helsetiltak beskrives i form av faktiske helsegevinster, som leveår vunnet, unngått beinbrudd osv.»

Grund-utvalget understreker betydningen av at effekt skal kunne dokumenteres når legemidler skal brukes og når det offentlige skal finansiere denne type behandling. Samtidig viser dette utvalget hvor vanskelig det kan være å sikre at kravet til dokumentert effekt oppfylles.

12.2.2 NOU 1997:18 Prioritering på ny

Utredningen «Prioritering på ny» (Lønning II-utvalget) diskuterer og gir anbefalinger til prioriteringer i helsetjenesten. Utvalget setter opp fire prioriteringsgrupper: Grunnleggende helsetjenester (I), utfyllende tjenester (II), lavt prioriterte tjenester (III) og tilbud som ikke hører hjemme innenfor det offentlig finansierte helsetilbud (IV). Utvalget sier at det å ta standpunkt til spørsmålet om hvordan behandlingseffekt skal måles og dokumenteres, har klare konsekvenser for prioriteringer:

«...ikke bare knyttet til behandling av den enkelte pasient, men også for den overordnede politiske prioritering. Hvilke resultatmål en velger, og hvordan behandlingseffektene vurderes, vil også ha økonomiske konsekvenser. Problemet med vurdering av behandlingseffekter er av generell natur og vil gjenfinnes i all medisinsk praksis.»

Lønning II-utvalget peker på at det på mange områder innen medisinsk praksis mangler dokumentasjon av helseeffekter, og at det er et stort behov for å få dokumentert effekt både av etablert diagnostikk og behandling og i forbindelse med nye behandlingsmetoder og prinsipper:

«Når det gjelder ny teknologi er behovet lett synlig fordi dokumentasjon av effekt ofte ikke eksisterer.»

At et tiltak skal være dokumentert innebærer etter Lønning II-utvalget at en i størst mulig grad skal ha sikkerhet for at tiltaket har den ønskede innvirkningen på den tilstanden en søker å påvirke.

«At et tiltak skal være dokumenterbart, betyr at det må være mulig å etterprøve om tiltaket har effekt på den aktuelle tilstanden, for eksempel at det på sikt er mulig å dokumentere effekten av lovende tiltak.»

Lønning II-utvalget skiller ikke mellom skolemedisin og alternativ medisin i kravet til dokumentert behandlingseffekt:

«I utgangspunktet stilles disse likt, men det stilles samme krav til dokumentasjon av behandlingseffekt. Dette innebærer at en behandling, selv om den er basert på skolemedisinske prinsipper, ikke er mer akseptabel enn annen behandling med udokumentert effekt, hvis kunnskapsbasen med hensyn til effekt ikke er til stede.»

Lønning II-utvalget mener at effekten av medisinske innsatsfaktorer ideelt sett bør vurderes ut fra i hvilken grad studier er gjort under kontrollerte og standardiserte betingelser og om de er overførbare til den kliniske virkelighet. Utvalget diskuterer effektbegrepet og bruker engelsk for å illustrere hvor sammensatt dette begrepet er (efficacy, effectiveness og efficiency). Utvalget konkluderer med at det er viktig å ha en felles forståelse av effektbegrepet, men kommer ikke frem til en nærmere konkret definisjon av begrepet.

12.2.3 NOU 1997:20 Omsorg og kunnskap! Norsk kreftplan

Utredningen «Omsorg og kunnskap! Norsk kreftplan» (Norsk kreftplan), er utarbeidet av en ekspertgruppe på kreft. Utredningen beskriver blant annet dagens kreftbehandling og drøfter når ulik behandling bør tas i bruk. I denne sammenhengen drøftes «kunnskapsbasert medisin» og effekt av ulike tiltak eller behandlinger.

I utredningen er alternativ medisin omtalt flere steder. Blant annet pekes det på at nær halvparten av kreftpasientene i løpet av sykdomsperioden vil prøve en eller annen form for alternativ medisin. I denne sammenhengen gjør utvalget en vurdering av dokumentert effekt av «den vitenskapelig baserte medisin» og «alternativ medisin»:

«Alternativ medisin er ikke et entydig begrep. Det er heller ikke riktig å skille den tradisjonelle «skolemedisinen» fra alternativ medisin. I praksis finnes det en stor gråsone. Den grunnleggende uenigheten mellom den vitenskapelig baserte medisin og alternativ medisin dreier seg om hvilke krav en skal sette til dokumentasjon for effekt. Den «kunnskapsbaserte medisin» baserer sin virksomhet på systematisk registrering av effekt på pasientgrupper som på forhånd er definert, dvs. at gruppene har en rekke felles karakteristika. En behandling skal ha en tallfestet sannsynlighet for virkning.»

I Norsk kreftplan omtales alternativ medisin som «udokumentert» behandling, mens skolemedisin omtales som (natur)vitenskapelig og kunnskapsbasert. Imidlertid påpekes det flere steder at ikke alle terapiformer som benyttes av det offisielle helsevesenet er like godt dokumentert. En rekke anerkjente behandlingsopplegg mangler en formell vitenskapelig dokumentasjon. I Norsk kreftplan slås det også fast at kunnskap ikke er ensbetydende med erfaring.

Det pekes også på at det er vanskelig å vurdere behandlingseffekten, og at det å ta stilling til spørsmålet om hvordan behandlingseffekt skal måles har konsekvenser for prioriteringer:

«Problemet med vurdering av behandlingseffekt er av generell natur og vil gjenfinnes i all medisinsk praksis. Det er særlig uttalt i kreftbehandlingen pga. at mennesker i møte med alvorlig sykdom og sannsynlig tidlig død gjerne søker etter behandlingsalternativ som kan gi håp, samtidig som den medisinsk-teknologiske utvikling bidrar til et «behandlingsimperativ» som den enkelte helsearbeider kan ha vansker med å vurdere sannhetsverdien av...

...Det å ta standpunkt til spørsmålet om hvordan behandlingseffekt skal måles og dokumenteres har klare konsekvenser for prioriteringer, ikke bare knyttet til behandling av den enkelte pasient, men også for den overordnede politiske prioritering.»

I Norsk kreftplan settes det opp en gradering av effekt av ulike behandlingstiltak på en skala som går fra ingen nytte (udokumentert behandlingseffekt) til sikker nytte (standard behandling). Mellom disse to ytterpunktene er det en stor gråsone der nytteverdien av behandlingen er usikker. Figur 12.1 er en prinsippskisse for vurdering av behandlingseffekt og den kunnskapsforankring en vurdering av effekt kan baseres på (hentet fra Norsk kreftplan).

I Norsk kreftplan blir det sagt at modellen ikke skiller på krav til dokumentasjon av effekt mellom skolemedisin og alternativ medisin (samme ordlyd som i Lønning II-utvaget):

«I utgangspunktet stilles disse likt, m.a. må det stilles samme krav til dokumentasjon av behandlingseffekt. Dette innebærer at en behandling, selv om den er basert på «skolemedisinske prinsipper», ikke er mer akseptabel enn annen behandling med udokumentert effekt hvis kunnskapsbasen mht. effekt ikke er til stede og selv om en argumentasjon er «naturvitenskapelig.»

I Norsk kreftplan konkluderes det med at all behandling, uavhengig av intensjon, må bygge på kunnskap. Kunnskapsgrunnlaget må baseres på vitenskapelige studier publisert i anerkjente tidsskrifter med referee-system («referee-system» betyr at den artikkel og det forskningsresultat som publiseres, er vurdert av flere, uavhengige og for forfatteren anonyme spesialister før artikkelen trykkes. Sentralt i vurderingen står spørsmålet om det som presenteres er holdbart og at konklusjonene som trekkes er rimelige). Det anbefales at behandling med sikker nytteverdi, og som dermed bør innføres som standard behandling i Norge, må baseres på systematisk dokumentasjon.

Oppsummeringsvis kan vi si at i Norsk kreftplan pekes det på at begrepet effekt i forhold til tiltak og behandling er problematisk både definisjonsmessig og i forhold til konsekvenser det gir for ulike prioriteringer. Norsk kreftplan forsøker å begrunne effekt av tiltak og behandling ut fra type dokumentasjon, og forutsetter at effekt foreligger dersom det kan dokumenteres etter gitte kriterier. Norsk kreftplan setter samme krav til dokumentasjon av effekt for alternativ medisin som for skolemedisin.

12.2.4 Oppsummering

Utvalget har sett på effektbegrepet i utredningene «NOU 1997:7 Piller, prioritering og politikk», «NOU 1997:18 Prioritering på ny» og «NOU 1997:20 Omsorg og kunnskap! Norsk kreftplan». I alle tre utredningene pekes det på vanskeligheter knyttet til måling og dokumentasjon av effekt av tiltak og behandling. Sentralt i vurdering av effekt ligger mulighet for å etterprøve om tiltaket har effekt og tilstrekkelig dokumentasjon etter definerte vitenskapelige kriterier.

Ideelt sett bør legemidler og behandlingstiltak som brukes i norsk helsetjeneste kunne vise til dokumentert behandlingseffekt. Det samme bør være tilfelle når noe skal prioriteres inn og noe annet ut av den offentlige helsetjenesten. Imidlertid viser det seg at mange tiltak iverksettes, og prioriteringer gjøres, uten at effekten er tilstrekkelig dokumentert.

Alternativ medisin blir sidestilt med skolemedisin når det gjelder krav til dokumentasjon av effekt tiltak og behandling. Behandlingstiltaket er akseptabelt både innen alternativ medisin og i skolemedisin dersom kunnskapsbasen med hensyn til effekt er tilstede.

Selv om mange behandlingsformer har dokumentert effekt, peker disse tre utredningene på at det ennå er mange utfordringer i forhold til å kunne dokumentere effekten av tiltak og behandling som i dag brukes i helsevesenet.

12.3 Placebo - begrep, teknikker og effekter

En behandlingssituasjon inkluderer pasienten, behandleren og det fysiske og psykiske samspillet mellom pasient og behandler, herunder teknikker som behandleren benytter. Dersom behandleren ikke benytter et alminnelig akseptert behandlingsprinsipp, for eksempel legemiddel eller kirurgi, vil en observert behandlingseffekt som man har vanskelig for å forklare mekanismen for, ofte bli kalt en placeboeffekt av mange innen skolemedisinen. Innen skolemedisinen oppfattes placebo som et etablert begrep forbundet med utprøvet metodikk i kliniske legemiddelstudier. Utøvere av alternativ medisin blir ofte møtt av skolemedisinere med at resultater av teknikker de benytter bare er placeboeffekter. Utøvere av alternativ medisin sier heller at behandlingen de gir styrker den selvregulerende og selvhelbredende evnen kroppen har.

Placebo og placeboeffekter er derfor verdiladete begrep. En diskusjon av disse begrepene er nødvendig i vår sammenheng fordi myndigheter forholder seg til regelverk for godkjenning av legemidler, der bruk av placebo som teknikk har inngått som en selvfølgelig del av dokumentasjonsgrunnlaget.

12.3.1 Placebo som begrep

Ordet placebo kommer av latin placeresom betyr jeg vileller skal behage.Det er gitt mange forskjellige definisjoner av placebo og placeboeffekter. En gammel definisjon er at: «...en placeboeffekt er en terapeutisk effekt produsert av en biomedisinsk inert substans...». Andre har sagt at: «...placeboeffekt er en uspesifikk effekt av et terapeutisk tiltak som kan eller ikke kan ha en spesifikk effekt i tillegg.» Placeboeffekten er videre definert som: «...det alle behandlinger har til felles.» En definisjon åpner opp for forklaringsmåter: «...uansett hvor inaktivt placebo er i ordets rette forstand, er det ikke uvirksomt med hensyn til effekt; det er et kraftig stimulus som primært virker i det sentrale nervesystemet i hjernebarken.» Når signaler om effekt forsterker en ønsket virkning av et terapeutisk tiltak, uttrykkes en placeboeffekt.Når signaler om effekt svekker en ønsket virkning av et terapeutisk tiltak, uttrykkes en noceboeffekt.

12.3.2 Placebo som teknikk

For pasienten er behandlingseffekten, det å bli frisk, å få symptomene lindret eller plagene redusert, det viktigste. For forskere kan det være viktig å skille ut hvilke komponenter i en behandlingssituasjon som gir effekt, for eksempel hvor stor effekt et legemiddel har i forhold til den totale behandlingseffekten. For å skille ut legemiddeleffekten fra andre effekter bruker man ofte placeboformuleringer. Pasienten får en kapsel, pille eller injeksjon som ikke inneholder farmakologisk aktiv substans i en formulering som ikke synlig lar seg skille fra den egentlige testformulering. I forsøk som er dobbelt blindet vet verken behandler eller pasient om den enkelte pasient får placebo eller aktivt stoff for ikke å være forutinntatt med hensyn til effekt. Disse teknikkene er etter hvert meget anvendt. På folkemunne oppfattes slik bruk av placebo som en teknikk med bruk av «narrepiller».

12.3.3 Placebo som effekt

Ordet placebo benyttes også om placeboeffekt, det vil si behandleren skaper en atmosfære som forsterker effekten av den teknikk han anvender. Placeboeffekten er særlig uttalt ved smerter hvor den ikke synes å være begrenset til subjektive opplevelser, men også til fysiologiske endringer som kan måles. Hvilke mekanismer som bevirker slike fysiologiske endringer er uklart. En kan tenke seg at placebo og noceboeffekter utløser psykologiske mekanismer som introduserer nevrofysiologiske forandringer som igjen samvirker med et terapeutisk tiltak.

Internasjonalt er det fornyet interesse i å utnytte placeboeffekten på en positiv måte.

Skolemedisinere bruker betydelige krefter på å journalføre den enkelte pasients behandling, og det kan gå utover tiden for den gode kontakten og samtalen. Slik kan placeboeffekten svekkes. På den annen side går det også an å formidle et positivt signal om effekt av behandlingsmetoder eller teknikker som ikke i seg selv er dokumentert effektive. Slik behandling reiser viktige etiske spørsmål.

Dobbelblindede legemiddelundersøkelser rapporterer også negative virkninger i gruppen som får placebo. Slike uheldige effekter av placebo, det vil si noceboeffekter, kan være økt søvnbehov, tretthet/svakhet, fordøyelsesbesvær, konsentrasjonsvansker, hodepine, appetittløshet, forvirring, smerter, svimmelhet, angst og kvalme.

12.3.4 Forskning på placebobegrepet og placeboeffekter.

Ethvert terapeutisk tiltak bærer i seg et budskap om at en ønsker å endre symptomer, plager eller sykdommer. Det er derfor naturlig at en pasient lar seg påvirke av at terapeuten signaliserer, bevisst eller ubevisst, et ønske om endring og bedring. Bestemte prosedyrer eller opplevelser som settes i forbindelse med en behandling kan påvirke resultatene. Terapeutens atferd før, under og etter en behandling er viktige signaler til pasienten.

Mange undersøkelser på placeboeffekter har ikke et forsøksdesign som gjør det mulig å skille effekter av spontantilheling og tilbakegang mot middelverdien fra en eventuell placeboeffekt. Undersøkelser fra perioden 1950-1960 viser at tre av ti pasienter vil ha en placeborespons på cirka 50 prosent i et hvilket som helst klinisk forsøk, enten tilstanden som studeres er smerter, hodepine, hjertekrampe, forkjølelse, hoste eller sjøsyke. Det hevdes ofte at placeboeffekter er kortvarige, og at visse personlighetstyper er mer disponert for slike effekter enn andre. Nyere forskning viser imidlertid at placeboeffekten er varierende og ofte uforutsigbar. Det betyr at en pasient i en situasjon kan oppnå en placeboeffekt, i en annen situasjon ikke. Det er vist at placeboeffekt ikke er avhengig av kjønn, alder og intelligens. Placebo har tid/effektkurver som viser både en maksimal effekt og en kumulativ effekt. Det siste betyr at ved gjentatt tilførsel av placebo øker effekten. Tilsvarende kan det være en resteffekt ved avslutning av placebobehandling som ligner den man har ved aktiv behandling. Resteffekt betyr at effekten henger igjen en tid etter at placebo eller legemidlet er utskilt fra kroppen. Det er forskning som viser at to placebokapsler har mer effekt enn en, at store kapsler har sterkere effekt enn små, at gule kapsler virker stimulerende og hos noen antidepressivt, mens hvite kapsler virker som smertestillende og som narkotikum. Det er også vist at injeksjoner gir større effekter enn tilførsel av piller.

Ved smertefull nervesykdom hos diabetikere har placebo vist effekt i tre uker med en gradvis tilbakevending til utgangspunktet i de etterfølgende tre uker.

Når det gjelder mekanismene er disse lite kjent. Noen placeboeffekter er beskrevet som betingede reflekser, forventninger og innlæring. En del forsøk kan tale for at deler av placeboreaksjonen er en mobilisering av kroppens selvhelbredende og selvregulerende krefter. Det er holdepunkter for at placeboeffekter i smertestillende forsøk handler om frigjøring av endorfiner, kroppens eget morfin.

Referanser

Brown W. A.: The placebo effect.Scientific American 1998 68-73.

Ernst E.: The power of placebo.British Medical Journal 1996 313:1569-1570.

Ernst E., Resch K. L.: Re-defining the placebo effect.Perfusion 1995 8:264-268.

Flaten M. A., Simonsen T., Waterloo K. og Olsen H.: Pharmacological classical conditioning in humans.Human psychopharmacology 1997 12: 369-377.

Kienle G. S.: Kritische analyse der wissenschaftlichen basis des sogenannten placeboeffekts.Erfahrungsheilkunde 1997 5: 298-307.

Poleszynski D. V.: Den såkalte placeboeffekten.Naturterapeuten 1997 4 - 1998 1:15-17.

Turner J. A., Deyo R. A., Loeser J. D., von Korff M. og Fordyce W. E.: The importance of placebo effects in pain treatment and research.JAMA 1994 271:1609-1614.

Weiner M. og Weiner G. J.: The kinetics and dynamics of responses to placebo.Clin Pharmacol Ther 1996 60:247-254.

12.4 Problematisering av effektbegrepet

12.4.1 Effekt, effektivitet og kostnadseffektivitet

I den tidlige fasen av kliniske utprøvinger vil utvelgelse av pasienter ofte være influert av ønsket om å kunne maksimere de ønskede effektene. Dette vil blant annet påvirke hvem som tas med og hvem som ikke tas med i studieopplegget. Dette skaper tolkningsproblemer med hensyn til generaliserbarhet i den virkelige kliniske hverdag. Hvor anvendelige er for eksempel resultater fra studier av pasienter mellom 30 og 60 år når barn eller gamle skal behandles? Eller vil studieresultater på pasienter med særlig god prognose kunne forutsi utfallet for pasienter med dårligere prognose?

Når de avgjørende studiene skal gjennomføres er det viktig å ikke ha for strenge kriterier for hvem som tas med og hvem som ikke tas med, men forsøke å få et pasientmateriale som i størst mulig grad avspeiler den målgruppen man skal behandle i vanlig praksis. Den effekten som måles på standardiserte og utvalgte pasientmaterialer under nøye kontrollerte forsøksbetingelser med velkvalifisert helsepersonell og optimale ressurser, betegnes ofte som behandlingens effekt (engelsk: «efficacy»). Først når behandlingen er forsøkt i vanlig klinisk praksis vil en få erfaring om hvordan effektene er «i det virkelige liv». Dette kalles gjerne behandlingens effektivitet (engelsk: «effectiveness»). Enda et effektbegrep møtes ofte, nemlig kostnadseffektivitet (engelsk: «efficiency»), som kan oversettes som nytteverdien av behandlingen i forhold til kostnadene.

For pasienten som er syk er det avgjørende spørsmålet om behandlingen hjelper ham. For helsepersonell som beslutningstakere i den individuelle pasientbehandlingen og i forbindelse med utforming av rutineopplegg og prosedyrer, er imidlertid perspektivet mer omfattende. Det samme gjelder for helsepolitikerne som skal ta stilling til bevilgninger og rammevilkår. For disse er spørsmål som «hvor mange vil bli hjulpet», og «i hvor stor grad er tiltakene kostnadseffektive» av vesentlig betydning. Dersom effekten av tiltakene er forbundet med stor risiko for behandlingssvikt eller komplikasjoner, og kostnadene kanskje er høye, er det ikke alltid opplagt at de helsepolitiske beslutningstakerne vil gi nødvendige bevilgninger, selv om det for den enkelte pasient synes opplagt. Dette er velkjent fra debatten om prioriteringer i helsesektoren. Det ståstedet man har vil således være av vesentlig betydning når utprøvende behandling planlegges, analyseres og evalueres.

12.4.2 Store versus små studier

Jo mindre effekt som kan forventes av en behandling, jo større studier må gjennomføres for å påvise denne forskjellen. I statistisk terminologi heter det at studien må ha tilstrekkelig statistisk styrke for å kunne påvise den forventede effekten. Av og til møter man på den misoppfatningen at bare store studier som inkluderer kanskje tusenvis av pasienter er troverdige, eller at jo større en studie er, jo sikrere er resultatene. Dette er feil. Små studier kan være like holdbare, dersom planleggingen er fullgod. Hvis en kan vise positive effekter ved å studere noen hundre pasienter isteden for titusener, er trolig dette av større helsemessig betydning. Det er viktig å huske at små, men statistisk høysignifikante resultater alltid lar seg påvise dersom et stort nok antall forsøkspersoner inkluderes. Dette innebærer nesten alltid store internasjonale studier som innbefatter flere studiesteder samtidig. Dette er det bare industrien som har ressurser til å gjennomføre. Kliniske studier innebærer alltid ekstraordinær innsats fra helsepersonell, og dessuten medvirker pasienter som frivillige samarbeidspartnere. Det kan derfor være like uetisk å gjennomføre unødvendig store kliniske studier, som at for små studier utføres. I det siste tilfellet vil imidlertid innsatsen fra utprøverne og pasienter bli bortkastet fordi det ikke er mulig å trekke sikre konklusjoner.

12.4.3 Resultatmål

I det virkelige liv er det ikke vanlig å se bare etter ett behandlingsresultat, fordi behandlingen er sammensatt og mange typer av forbedringer på hver sin måte kan oppfattes som gunstige. Eksempler på dette er gitt nedenfor.

I eksperimentelle studier må man gjerne forenkle og bestemme seg for de resultatmål som oppfattes å ha størst behandlingsmessig gevinst for forsøkspersonene. En må regne med at disse vil være uavhengige av om alternativ medisin eller skolemedisin benyttes. Slike mål kan defineres og presiseres på grunnlag av eksemplene som er gitt i figur 12.2. I bekreftende eksperimentelle studier (se nedenfor) bør det være kun ett hovedmål (primært resultatmål). Dette dreier seg vanligvis om effekt (for eksempel kan det primære resultatmålet være en meningsfull reduksjon i antall eller varigheten av migreneanfall). Sikkerhet kan også være av vesentlig interesse hvis tidligere studier har avdekket sikkerhetsfaktorer som må avkreftes eller bekreftes (for eksempel fall hos eldre som får behandling som påvirker balansen).

I visse sammenhenger tas det sikte på å måle endringer i biologiske markører eller faktorer som antas å forutsi sykelighet eller dødelighet. Disse omtales gjerne som myke resultatmål eller surrogatmål, fordi de ikke uten videre sier hvilken effekt behandlingen har på den reelle sykelighet eller dødelighet. Surrogatmål kan være relativt lette å bestemme og kan ofte gi hurtige svar på kliniske problemstillinger som det ellers kanskje ville ta år å få et endelig svar på. Et typisk eksempel fra skolemedisinen er effekter på blodtrykk, som i seg selv ikke er noen sykdom, i stedet for å studere mulige konsekvenser av høyt blodtrykk (utvikling av hjertesvikt, hjerneslag, hjerteinfarkt eller død). Fra alternativ medisin kan det også gis eksempler på surrogatmål, for eksempel at tunge og puls normaliseres ved akupunkturbehandling. Et annet eksempel er fra homøopatien der behandlingen vurderes som mest effektiv dersom symptomene ved en lidelse forsvinner først fra de øvre deler og sist fra de nedre deler av kroppen, eller ved at bedring skjer i omvendt rekkefølge av det som skjedde da sykdommen oppstod.

Forutsetningen for å kunne benytte surrogatmål (både innen skolemedisinen og den alternative medisinen) er at de er statistisk relatert til den aktuelle sykdommen, og at det finnes et velfundert faglig grunnlag for å anta at de reflekterer selve sykdomsprosessen. Dette bør stadfestes gjennom bekreftende studier.

Både harde resultatmål og surrogatmål benyttes som primære effektvariabler. Studier som måler livskvalitet og funksjonsdyktighet kan også være primære effektmål. Innen alternativ medisin legges det stor vekt på pasientenes uttrykk for subjektiv allmenn bedring, som for eksempel økning av energi, overskudd og toleranseterskler. Det er ikke uproblematisk metodemessig å utføre livskvalitetsstudier, men der de gjennomføres på en metodemessig akseptabel måte, vil de bli en stadig viktigere del av dokumentasjonsgrunnlaget både innen alternativ- og skolemedisinen.

12.4.4 Bekreftende studier

Bekreftende studier har som hensikt å frembringe avgjørende vitenskapelig bevis for den kliniske gevinsten av et medisinsk inngrep. Disse utgjør derfor den viktigste dokumentasjonen ved vurderingen av effekter. De bør bare ta for seg ett hovedspørsmål, og dette bør ha vesentlig betydning for den overordnede kliniske effekten.

Rasjonale for og utforming av bekreftende studier må nødvendigvis bygge på resultater fra tidligere kliniske studier. Slike betegnes ofte som hypotesefrembringende studier. Som alle vitenskapelige studier bør også disse studiene ha klart formulerte og presise målsetninger, men i motsetning til de bekreftende studiene, vil de dataene og resultatene en her får, kunne påvirke hvordan evaluering og statistiske analyser utføres. Dessuten er ofte forsøksopplegget mer fleksibelt og vil kanskje kunne endres underveis, avhengig av resultatene.

12.4.5 Hva skal til for at nye metoder virkelig tas i bruk

Dersom en ny behandlingsmetode har et tilstrekkelig vitenskapelig grunnlag, ville en kanskje tro at det er ganske enkelt å få den akseptert og iverksatt i klinisk praksis. På den andre siden skulle foreldete metoder som ikke har det tilstrekkelige vitenskapelige grunnlaget ganske naturlig forsvinne fra den kliniske hverdag. Slik er det imidlertid ikke.

Det er mange faktorer og aktører som på ulik måte og med ulik styrke påvirker disse prosessene. Det er ikke mulig her å gå inn i en detaljert analyse, men det kan nevnes noen eksempler:

Pasientene er de senere årene blitt en stadig viktigere faktor. Som enkeltindivider, ved stadig å få større innflytelse på valget av behandlingsform (jf. kapittel 10), og gjennom pasientorganisasjoner, kan de skape et betydelig press på såvel helsepolitikere som terapeuter. Det moderne informasjonssamfunnet med tilgang på blant annet elektroniske media, har gjort det mulig for publikum å holde seg oppdatert innen medisinsk teknologi og metode, også på områder som er klart utprøvende og udokumenterte. Farmasøytiske firmaer har innsett potensialet i denne nye muligheten for markedsføring, og det settes nå inn store ressurser på direkte reklame til publikum på områder der legene før var viktigste målgruppe.

Innen helsevesenet er legers autonomi med hensyn til valg av behandlingsform innen sitt spesialfelt viktig. Kollegiale nettverk og toneangivende fagmiljøer er imidlertid viktige faktorer når det gjelder å ta nye og løfterike metoder i bruk. Det er heller ikke ukjent at autoritær professoral «synsing» fremdeles styrer mye av det som regnes som akseptabel «gullstandard» både nasjonalt og internasjonalt, og dette kan også være bremsekloss når det gjelder å avskaffe uheldig praksis.

Markedsføringsstrategier fra farmasøytisk industri og industri som produserer medisinsk utstyr er en annen viktig faktor. I prinsippet er dette ikke vesensforskjellig for skolemedisin og alternativ medisin, idet også noen alternativmedisinske metoder i stor utstrekning benytter legemidler, naturpreparater og utstyr.

Sentrale myndigheter sitter også med betydelige styringsmuligheter gjennom godkjenningsordninger, subsidiering, øremerkede tiltak og ikke minst gjennom refusjonsordningene. Dessuten organiserer myndighetene mye av den virksomheten som gir aktørene innen helsevesenet veiledning og tilgang på oppdatert kunnskap om dokumentasjonsgrunnlag. Som eksempler på dette kan nevnes Helsetilsynets retningslinjer og veiledningsserier, evalueringer fra det nyopprettede Senter for medisinsk metodevurdering, Statens legemiddelkontrolls produsentuavhengige informasjon og terapianbefalinger samt Forskningsrådets konsensuskonferanser.

Referanser

Avorn J.: Depression in the Elderly - falls and pitfalls.NEJM 1998 339:918-20.

Black N.: Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care.British Medical Journal 1996 312:1215-8.

Channer K. S.: Translating clinical trials into practice.Lancet 1997 349:654-5.

Cochrane Complementary Medicine Field. The Cochrane Library 1998 3:1-10.

Comittee for Proprietary Medicinal Products/International Conference of Harmonization/363/96: Note for Guidance on Statistical Principles for Clinical Trials.http://www.eudra.org/emea/cpmp-g/cpmp-g.html

Editorial: Developing high quality clinical databases.British Medical Journal 1997 315: 381-2.

Freudenheim M.: Mental Health Drugs Now Marketed Directly to Patients.NY Times Tue Feb 17 16:57:58 1998.

Muir Gray J. A.: Evidence-Based Healthcare.Churchill and Livingstone 1997.

Proctor S.: Is this the end of research as we know it?British Medical Journal 1997 315:388.

Rosenberg W. og Haynes R. B.: Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach EBM.Churchill and Livingstone 1997.

Sandulli W., Cohen, B. og Rodriguez, I. Jr.: Winning Strategies in Direct-to-Consumer Advertizing Campaigns for Prescription Drugs.MM&M 1997 10/1/97:41 http://www.scottlevin.com/coverage/html/winning.html

Sheldon T.: Drug promotion - how ethical is direct-to-consumer advertising?Scrip Magazine 1998 July/August:21-22.

The Foundation for Integrated Medicine on Behalf of the Steering Committee for The Prince of Wales Initiative on Integrated Medicine. Integrated Healthcare. A Way forward for the Next Five Years? A Discussion Document: A note on research methods and their application to complementary and alternative medicine.The Foundation for Integrated Medicine 1997 57-59.