6 Risiko

Inntil midten av 1990-tallet var de medisinske betenkelighetene ved xenotransplantasjon hovedsakelig knyttet til avstøtningsreaksjonene og dermed til organmottakerens liv og helse. De siste årene har fokus i stadig større grad blitt rettet mot risikoen for smitteoverføring fra kildedyret til organmottakeren og videre til andre mennesker. Risikoen ved xenotransplantasjon må derfor vurderes i et større og samfunnsmessig perspektiv.

6.1 Xenotransplantasjon og smittefare

Alle dyrearter lever sammen med mange mikrober (virus, bakterier, sopp og protozoer). Disse mikrobene kan noen ganger føre til sykdom, enten hos bærer, individ av samme art eller hos andre arter. Med innføring av husdyrhold for ca. 10 000 år siden, begynte mennesker og diverse pattedyr- og fuglearter å leve tett sammen, med nye muligheter for smitte over artsgrensene. Mikrober kan danne nye kombinasjoner og mutasjoner, og det er blitt antatt at slike endringer har ligget til grunn for historiske epidemier med stor dødelighet. Dagens menneskehet og produksjonsdyr er å betrakte som én global populasjon, og epidemirisikoen overvåkes med blant annet internasjonale meldeprogrammer.

Med xenotransplantasjon overskrides artsgrensene på en ny måte. Xenotransplantasjon vil gi direkte og som oftest langvarig vevskontakt mellom kildedyr og mottaker. Muligheten for overføring av nye typer mikroorganismer som kan forårsake sykdom hos mennesket, må derfor vurderes.

6.1.1 Zoonoser: Smitte fra dyr til menneske

Smittsomme sykdommer som overføres fra dyr til menneske kalles zoonoser. Overføringen kan skje gjennom direkte kontakt med dyr, via mellomverter som for eksempel insekter, eller gjennom mat og drikke.

Styrken på avstøtningsreaksjonen mot et xenotransplantat er proporsjonal med den utviklingsmessige avstanden mellom kildedyret og mottakeren. Teoretisk kunne derfor ikke-humane primater være mest egnet som kildedyr. På den annen side antar man at nært slektskap mellom artene øker risikoen for overføring av sykdom fordi de molekyler som mikroorganismer gjenkjenner og benytter ved infeksjon er relativt like. En og samme mikroorganisme kan likevel forårsake svært ulike sykdommer hos nært beslektede arter. HIV-1, som er årsak til en av de mest alvorlige pandemier som menneskeheten står overfor i dag, antas å skrive seg fra sjimpanser, men gir vanligvis bare en mild infeksjon hos denne dyrearten.

Nye sykdommer med lang latenstid vil medføre en spesielt stor risiko for samfunnet fordi de kan blir oppdaget for sent med tanke på den nødvendige forebygging. Dette vil også gjelde utvikling av nye sykdommer hvor diagnosen forsinkes på grunn av uklare symptomer og funn. Mye taler for at HIV-1 ble utviklet gjennom overføring av SIV (simian immunsvikt virus) fra sjimpanse til menneske allerede før 1960, og at det dermed tok minst tjue år før HIV ble identifisert som årsak til AIDS.

6.1.2 Xenoser: Smitte ved xenotransplantasjon

Infeksjoner som overføres fra dyr til mennesker via xenotransplantater kalles xenozoonoser, eller xenoser. Det er flere grunner til at xenoser kan oppstå og spres.

Xenotransplantasjon medfører langvarig og intim kontakt med artsfremmede celler. Eventuelle mikroorganismer vil da kunne formere seg lokalt i og omkring organet, eller spres til andre deler av kroppen som måtte være mottagelige for infeksjon.

For at kroppen skal kunne akseptere fremmede organer og celler må man i de fleste tilfeller bruke medikamenter som svekker immunforsvaret. Ved xenotransplantasjon vil man i startfasen trolig måtte bruke kraftigere immundempende behandling enn ved allotransplantasjon for at det transplanterte organ ikke skal avstøtes. Dette øker risikoen for infeksjon både på kort og lang sikt. Dersom induksjon av immunologisk toleranse mot xenotransplantatet blir mulig, vil man kunne redusere eller unngå immundempende behandling, og infeksjonsrisikoen vil bli tilsvarende mindre.

Genmodifisering av kildedyret for å begrense organmottakers immunrespons kan endre mottakeligheten for smittsomme mikroorganismer. Så langt har griser blitt tilført humane gener som regulerer komplementaktivitet for dermed å hemme den hyperakutte avstøtningen (jf. kapittel 4). To av disse regulatorene er reseptorer for virus. Membrane cofactor protein (MCP, CD46) er reseptor for meslingevirus og decay accelerating factor (DAF, CD55) for echovirus og coxsackie B virus. Det er uklart om dette vil kunne øke risikoen for virusinfeksjon da mennesket allerede har disse reseptorene normalt uttrykt.

En annen type genmodifisering som imidlertid kan tenkes å øke faren for virusinfeksjon, er undertrykkingen av genet som lager Gal-epitopen. Mennesket har naturlige antistoffer mot Gal. Ikke bare griseceller, men også grisens virus uttrykker Gal i den membranen som viruset «låner» fra vertscellen. Det er mulig at menneskets og de andre primatenes Gal-antistoffer gjennom utviklingshistorien har beskyttet mot mange av de virusene fra dyr som har Gal i membranen. Griser med redusert mengde Gal i cellemembranen er allerede fremstilt ved transgen teknikk. Hvis «knock-out»-teknikk blir utviklet også for griser, vil griser uten Gal kunne fremstilles. Det kan ikke utelukkes at risikoen for virussmitte til mennesket vil øke dersom virus kommer fra en gris uten Gal.

Ved xenotransplantasjon kan det fremmede organet bære med seg mikrober som først blir sykdomsfremkallende når de opptrer i menneskekroppen (xenotrope mikrober). Selv om mikroben skulle være kjent, vil sykdommen i et slikt tilfelle være uforutsigbar. Dersom mikroben er ukjent, vil den først kunne oppdages og identifiseres etter at den har forårsaket sykdom.

Den eneste kjente sikre overføringen av virus til menneske ved xenotransplantasjon, er et tilfelle av overføring av cytomegalovirus (BCMV) ved transplantasjon av lever fra bavian som ble utført i 1992. 1Viruset kunne dyrkes fra pasientens blodceller i en prøve som ble tatt 29 dager etter operasjonen. Pasienten døde 70 dager etter operasjonen, men post mortem det ble ikke funnet tegn til at BCMV infeksjonen hadde gitt sykdom eller bidratt til pasientens død. Det er ikke rapportert at BCMV infeksjonen ble overført fra pasienten til andre mennesker. Retrospektive studier har vist at BCMV fra pasienten var mer følsomt for medikamentell behandling enn tilsvarende humane CMV.

6.1.3 Smittestoffer

Gris er i dag det mest sannsynlige kildedyr for xenotransplantasjon. Vi vil i det følgende konsentrere oss om mulig overføring av smittestoff fra denne dyrearten.

Både mot bakterielle og parasittære infeksjoner hos gris finnes det effektive legemidler. I forbindelse med xenotransplantasjon har disse infeksjonene derfor vært tillagt mindre betydning enn virusinfeksjoner. Potensielle virusinfeksjoner oppfattes som en betydelig større risiko, da det finnes få virksomme medikamenter mot virus. I tillegg har det vist seg vanskelig å lage effektive vaksiner mot enkelte typer virusinfeksjoner.

Gris og menneske har levd tett sammen i rundt 9 000 år. Biologiske produkter fra gris, som insulin, faktor VIII og denaturerte hjerteklaffer, har i flere tiår vært brukt til behandling av pasienter uten at det er registrert overføring av smittestoff. Men fremdeles spiller grisen, sammen med fjærkre, en sentral rolle i fremveksten av nye varianter av influensavirus. Grisen kan fungere som «blandekar», der influensavirus fra fugl og menneske utveksler deler av genmaterialet. Slike nye varianter kan spre seg fort i befolkningen fordi det ikke finnes immunitet mot dem.

Man vet ikke hvilke virus som potensielt kan utgjøre den største faren ved xenotransplantasjon. Det kan likevel angis hvilke kjente virus som teoretisk medfører størst risiko. Kriteriene for en slik vurdering er i hvilken grad man kan garantere at en grisepopulasjon er absolutt fri for det aktuelle virus, hvorvidt grisen kan være bærer av viruset i lengre tid uten at det gir sykdom og om viruset finnes innebygget i arvematerialet og dermed ikke kan fjernes fra populasjonen. Griser som skal være kildedyr ved xenotransplantasjon vil kunne avles opp under spesielle betingelser og være fri for de fleste virus som vi vet kan infisere gris. Det kan likevel ikke utelukkes at det finnes flere virus som kan infisere gris enn de som i dag er kjent.

Porcine endogene retrovirus (PERV)

Porcine endogene retrovirus (PERV) er spesielt viktige i forbindelse med xenotransplantasjon. Endogene retrovirus foreligger som en del av grisens arvemateriale. Når genene til disse virusene uttrykkes, settes genproduktene sammen til virus som kan utskilles fra cellen. Endogene retrovirus nedarves fra generasjon til generasjon og kan ikke bekjempes ved å holde dyrene isolert i sterilt miljø. PERV finnes hos alle griser, og i alle organer eller vev som kan være aktuelle å transplantere. Denne typen virus er imidlertid ikke satt i sammenheng med sykdommer hos gris.

Endogene retrovirus hos gris ble først oppdaget i laboratoriecellelinjer på 1970-tallet. I de siste årene har det vært gjort en rekke studier for å kartlegge disse virusene. Det er vist at PERV fra cellelinjen PK15 ( pig kidney 15) kan infisere cellelinjer fra gris, katt, mink og menneske, 2 mens PERV fra MPK (miniature pig kidney)-celler kun infiserer grisecellelinjer. Ved å dyrke PK15 celler sammen med cellelinjer fra humane fibroblaster, B-, eller T-celler, ble de humane cellelinjene infisert. Noen av disse (293 celler og HT1080 celler) ble ikke bare infisert, men startet selv å produserte PERV, til dels i større mengder enn PK15-cellelinjen. Hvite blodlegemer isolert fra humant blod lar seg også direkte infisere, men produserer ikke PERV. Det er også vist at PERV fra sirkulerende hvite blodlegemer hos gris kan infisere humane cellelinjer.

Det er til nå ikke publisert studier som viser overføring av PERV fra primære griseceller, det vil si celler som enten ikke har vært dyrket eller kun har vært dyrket i laboratoriet i kort tid, til primære humane celler. Det er denne form for overføring av virus som vil utgjøre en risiko ved xenotransplantasjon.

PERV fra PK15-celler er delt inn i PERV-A og PERV-B på grunnlag av variasjon i overflatemolekylene. Begge varianter er funnet å kunne infisere humane 293-celler. 3 PERV fra MPK celler kalles PERV-C og er altså ikke funnet å kunne infisere humane celler. Både PERV-A og PERV-B er funnet i alle griseraser som er undersøkt og i de organer som er blitt testet, inkludert hjerte, milt og nyre. Ved å uttrykke den delen av viruset som gjenkjenner den virusinfiserte cellen i spesielle molekylærbiologiske systemer, fant man at cellelinjer fra gris, menneske, mink, rotte, mus og hund hadde reseptorer for PERV, i motsetning til cellelinjer fra ikke-humane primater. Dette kan bety at ikke-humane primater ikke er tilfredsstillende dyremodeller for å studere PERV-infeksjoner.

Det er vist at PERV kan overføres og gi infeksjon ved transplantasjon av bukspyttkjertelens øy-celler fra gris til SCID-mus ( severe combined immuno deficiency, dvs. mus som genetisk mangler immunsystem). 4 PERV ble påvist i begrenset omfang, men det var ingen symptomer som følge av infeksjonen. Den manglende immunfunksjonen hos disse musene og det at mus mangler naturlige antistoffer mot Gal-epitopen, antas å være viktige betingelser for infeksjon av disse musene. Det kan tenkes at de tallrike eksperimentelle xenotransplantasjonene som utføres på laboratoriedyr, også kan utgjøre en risiko for mennesker.

I tillegg til risikoen for mennesker, kan det ikke utelukkes at de ulike artene av laboratoriedyr som er i bruk i xenotransplantasjonsforskningen (gnagere, griser, primater), kan fungere som blandekar for nye varianter av endogene retrovirus som vil kunne infisere angjeldende arter også utenfor laboratoriet.

Kliniske studier hvor mennesker har blitt eksponert for vev eller celler fra gris, har ikke kunnet påvise infeksjon med PERV. Hos to pasienter som kortvarig var koblet til grisenyrer utenfor kroppen ble det ikke funnet tegn til PERV-infeksjon. Hos 10 diabetespasienter som mottok øy-celler fra bukspyttkjertelen til grisefoster, ble det heller ikke funnet tegn til PERV-infeksjon selv om de fikk immundempende behandling og cellene overlevde i inntil ett år hos fire av dem. I en stor studie ble 160 pasienter som hadde vært eksponert for celler eller vev fra gris, undersøkt med tanke på PERV infeksjon. 5 For 100 av pasientene hadde kontakten skjedd ved at blodet til pasienten ble ledet gjennom griseorganet utenfor kroppen. Hos 23 av disse ble det påvist griseceller i blodet mange år etter eksponeringen. Likevel kunne man med de anvendte metodene ikke finne tegn til PERV-infeksjon i serum eller hvite blodlegemer hos noen av disse pasientene. Studien var retrospektiv og fant i mange tilfeller sted 4 til 7 år etter eksponeringen. Man kan dermed ha oversett infeksjon tidligere i forløpet, men i så fall har immunapparatet da nedkjempet denne.

Som en oppsummering av nåværende status for infeksjonsstudier for porcine endogene retrovisus kan man konstatere at cellelinjer fra gris og visse primære griseceller kan frigi denne typen virus under laboratorieforhold. PERV fra slike celler kan infisere cellelinjer fra flere dyrearter, blant annet fra mennesket. Hvite blodlegemer isolert fra humant blod lar seg også infisere, men disse produserer ikke PERV. Det er til nå ikke publisert funn som viser overføring av PERV fra primære griseceller til primære humane celler. Det er heller ikke funnet bevis for overføring av PERV til pasienter som har vært eksponert for vev fra gris.

Dersom PERV skal kunne etablere seg i mottakeren og deretter utgjøre en helserisiko for befolkningen, er det en rekke betingelser som må oppfylles: 1) PERV må være tilstede i celler fra gris som benyttes som kildedyr; 2) Infeksiøse PERV må kunne infisere humane celler; 3) PERV må utskilles fra det transplanterte organ eller vev; 4) PERV som er utskilt må kunne infisere vev hos mottaker; 5) PERV må kunne formere seg i mottaker; 6) PERV må kunne skilles ut og overføres til andre mennesker; 7) PERV-infeksjon må i tillegg føre til sykdom. De to første kriteriene er oppfylt. De to neste er oppfylt, men begrenset til immundefekte mus, mens det hittil ikke finnes holdepunkter for de tre siste kriteriene.

Enkelte virus er svært motstandsdyktige, og det har vært hevdet at det kan bli vanskelig å lage en grisefarm fri for slike. Dette gjelder i første rekke følgende virus:

Parvovirus

Parvovirus hos katt (felint parvovirus) har i moderne tid krysset artsgrensene til hund og mink etter små endringer i arvematerialet. Evnen til å krysse artsgrenser kan være en generell egenskap ved parvovirus, og man kan derfor ikke se bort fra at dette også kan være tilfelle for parvoviruset fra gris. Hos gris kan denne infeksjonen forårsake abort og dødfødsler, men det finnes effektiv vaksine. Infeksjonen er ikke en zoonose under vanlige forhold.

Adenovirus

Det finnes 7 kjente varianter av disse. De fremkaller vanligvis ikke sykdom hos gris, men er vanlig forekommende i de fleste grisepopulasjoner. Det er ikke holdepunkter for at infeksjonen er en zoonose under vanlige forhold.

Circovirus

Det finnes 2 kjente varianter av disse. Undersøkelser viser at circovirus er meget utbredt hos gris. Infeksjon med circovirus er sannsynligvis innblandet i flere ulike sykdomskomplekser hos gris, men sykdom finnes hovedsakelig kun ved intensive (dvs «fabrikkmessige») driftsforhold. Det er ikke holdepunkter for at infeksjonen er en zoonose under vanlige forhold. Mennesket er bærere av egne circovirus, men disse er ikke kjent å være sykdomsfremkallende.

Overførbar spongiform encefalopati (TSE)

Overførbare spongiforme encefalopatier (TSE; transmissible spongiform encephalopathy) er ikke forårsaket av virus, men av prioner som utelukkende består av proteiner. TSE har gitt grunn til bekymring på grunn av overføringen av kugalskap (bovin spongiform encefalopati, BSE) til mennesker. Det har vært antatt at griser er motstandsdyktige mot TSE, siden det ikke har vært rapportert utbrudd til tross for at de ble foret med beinmel fra storfe i en periode med mange tilfeller av BSE. Svin har imidlertid så kort levetid som produksjonsdyr at det er mulig at sykdommen ikke rekker å utvikle seg i løpet av dyrets levetid. Forsøk med å overføre hjerneceller fra mennesker med Kuru, en annen form for TSE, til gris har ikke fremkalt sykdom. Imidlertid utviklet en av ti griser BSE ved et forsøk med overføring av hjerneceller fra BSE-infisert storfe. Det kan tenkes at grisen kan være bærer av BSE smittestoff uten at den selv blir syk før slakting. Det er imidlertid ikke mistanke om at TSE-sykdommer kan overføres mellom mennesker, annet enn i de helt spesielle tilfellene der organer eller vev fra individer med TSE har vært brukt til behandling av andre mennesker. I den grad det er mulig at gris kan ha TSE, vil de derfor kun utgjøre en individuell risiko for organmottaker, men ingen kollektiv risiko for befolkningen.

6.2 Smitte fra mottaker til transplantat

Det er bare noen få mikrober som kan gi sykdom hos alle dyrearter. De fleste har en uttalt artsspesifisitet, det vil si at de kan fremkalle sykdom hos noen, men ikke alle dyrearter. Hos friske, immunkompetente dyr er dette relativt godt klarlagt.

Ved xenotranplantasjon er mottakerens immunforsvar sterkt svekket. Det at de vanlige forsvarsmekanismene er ute av funksjon, medfører at også transplantatet har et sterkt redusert forsvar.

Vi vet egentlig meget lite om hvorvidt de mikrobene som kan gi sykdom hos mottaker eller er en del av vedkommendes såkalte normalflora, vil kunne gi infeksjon av transplantatet og hvorledes denne vil arte seg. Siden mottakerens flora delvis er spesifikk for arten, vil dyreforsøk være av begrenset verdi. Vi må derfor være forberedt på at vanlige sykdomsfremkallende mikrober og andre som inngår i mottakerens normalflora vil kunne gi infeksjon i transplantatet.

Siden smittestoffet kommer fra pasienten, vil vi imidlertid ha metoder til å kunne påvise mikrobene og til å finne ut hvilke midler som eventuelt vil kunne ha effekt mot infeksjonen. Videre vil infeksjonen bare ramme mottaker og dermed ikke utgjøre noen trussel for folkehelsen.Utfordringene er således først og fremst av diagnostisk og overvåkningsmessig art.

6.3 Tiltak som kan redusere smitterisikoen

6.3.1 Før transplantasjon

For å sikre maksimal sikkerhet mot smitte, er det nødvendig å kontrollere kildedyrenes helsestatus og patogener i alle ledd av produksjonen. Generelt bør celler, vev og organer som skal brukes i xenotransplantasjon bare hentes fra dyr som har blitt avlet og oppdrettet under kontrollerte forhold og som har en godt dokumentert opphavs- og helsehistorie.

Graden av kontroll over dyrenes mikrobeflora kan grovt deles inn i 2 kategorier:

a. Gnotobiotiske dyr er enten helt frie for mikrober, eller de har bare enkelte, definerte mikrober (i tillegg til eventuelle endogene retrovirus, som jo følger arvestoffet). Det største problemet, å få fram det første paret av gnotobiotiske griser, ble løst teknisk for over 30 år siden, og det finnes i dag flere sentra hvor man driver aktiv forskning på helt bakteriefrie griser.

Ved etablering av transgene griser som avlsdyr, og senere kildedyr, til xenotransplantasjon, vil fullgåtte fostre fjernes sterilt fra purka. Ammende gnotobiotiske purker vil bli anvendt som fostermødre til denne første generasjonen av gnotobiotiske xenogriser. Disse vil senere bli holdt i sterile rom og få tilført steril mat, vann og luft. Med unntak av størrelsen, vil slike avlsenheter ikke skille seg fra allerede eksisterende avlsenheter for bakteriefrie griser.

b. Spesifikt patogenfrie dyr (SPF-dyr) er garantert fri for visse, definerte sykdomsfremkallende mikrober (patogener). Etablering av kolonier med SPF-dyr er en vel etablert teknologi for gris. Grisene holdes strengt isolert fra andre dyr og undersøkes regelmessig for patogener. Forskjellen mellom gnotobiotiske og SPF-dyr er at hos de første vet man hvilke mikrober de eventuelt måtte ha mens man hos de sistnevnte vet hvilke mikrober som de ikke har.

Prisen på organer fra gnotobiotiske xenogriser vil antagelig bli høyere enn på tilsvarende SPF-griser. På grunn av den økte sikkerheten som følger kjennskapen til mikrobefloraen hos kildedyrene, er det sannsynlig at man i alle fall ved de første transplantasjonene til menneske vil anvende organer fra gnotobiotiske griser.

Listen over de smittestoffene som skal være eliminert fra kildedyrene, må være gjenstand for kontinuerlig evaluering og oppdatering. Følgende kategorier av mikrober bør undersøkes: 1) Kjente patogene mikrober hos kildedyret; 2) Smittestoffer som gir zoonoser; 3)Smittestoffer som man vet krysser artsgrenser, men som ikke har fremkalt zoonoser; 4) Mikrober fra gris som tilsvarer de som er kjent for å gi sykdom hos allo-transplanterte pasienter eller andre personer med nedsatt immunforsvar; 5) Virus med antatt høyt potensiale for genetisk rekombinasjon eller mutasjon; 6) Smittestoffer med kreftfremkallende potensial.

Det kan tenkes at man kan eliminere PERV fra kildedyrene ved å benytte seg av «knock-out»-teknologi med påfølgende kloning. Det er imidlertid foreløpig ikke teknologisk mulig å slå ut definerte deler av grisens arveanlegg.

6.3.1.1 Barriereisolasjon

Alle gnotobiotiske dyr og SPF-dyr må holdes i et system med strenge barrierer for å redusere risikoen for at smittekilder fra miljøet kommer til. Alt materiale som skal forbi barrierene skal være sterilisert eller dekontaminert. Luft og vann må filtreres, og bygningene må designes slik at ingen dyr eller insekter slipper inn. Kun autorisert og kompetent personell får slippe inn på produksjonsområdet. Videre bør produksjonsfasilitetene ikke lokaliseres i nærheten av landbruksaktiviteter som kan berøre biosikkerheten.

Transport av kildedyr representerer en fare for den mikrobiologiske beskyttelsen av dyrene. Mikrobiologisk isolasjon under transport er derfor viktig, og karantene kan være aktuelt mens nødvendige undersøkelser gjøres.

6.3.1.2 Dyrehelseregister

For å minimalisere smitterisikoen må helsestatusen til alle kildedyr og produksjonsdyr nøye overvåkes. Videre må det etableres et register over alle kildedyr, med helsehistorien til dyret og dets besetning og informasjon om produksjonsforholdene. Som en del av overvåkningen av kildedyrenes helsestatus, skal serumprøver fra et randomisert utvalg av kildedyrpopulasjonen undersøkes og lagres. Kildedyrene skal underlegges obduksjon.

6.3.2 Etter transplantasjon

For å minimalisere følgene av en smitteoverføring er det viktig med et effektivt system for å oppdage og begrense smitte så tidlig som mulig. Både klinisk og laboratoriebasert overvåkning er nødvendig. Mottakere av xenotransplantater må forplikte seg til å delta i livslang oppfølging. Alle tegn til unormale og uforklarte symptomer eller funn må rapporteres umiddelbart til relevante lokale instanser og nasjonale myndigheter.

På bakgrunn av det vi i dag vet om risiko for smitte, vil det være naturlig å konsentrere de forebyggende tiltak om smitte via blod og andre kroppsvæsker. Dette innebærer at overvåkningen i første omgang begrenses til pasienten og de som kan være utsatt for slik smitte fra vedkommende. Disse betegnes i denne utredningen som pasientens «nære kontakter» og er definert slik:

1. Personer som pasienten har eller har hatt ubeskyttet seksuell kontakt med etter xenotranplantasjonen.

2. Barn av pasienten som er unnfanget etter transplantasjonen og barn som får morsmelk fra pasienten.

3. Helsepersonell eller andre hvor pasientens blod eller andre kroppsvesker har kommet i kontakt med slimhinner eller åpne sår, eller hvor sprøyter brukt på pasienten trenger gjennom huden.

Det kan være aktuelt å legge begrensninger på handlefriheten og livsutfoldelsen til pasienten og vedkommendes nære kontakter. Disse bør utelukkes fra å gi blod, vev eller organer. Ved mistanke om smitte hos en mottaker av et xenotransplantat, er det aktuelt å kalle inn også de nære kontaktene for prøvetaking og registrering. Mottakeren må være villig til å identifisere disse. Ved konstatert smitte må behovet for karantene vurderes.

6.3.2.1 Register og biobank

For å muliggjøre tidlig identifikasjon av smittebærere er helseregister over alle mottakere av xenotransplantater (xenoregister) og biobank med blod- og vevsprøver fra disse pasientene og kildedyrene (xenobiobank) egnede verktøy. I registeret føres det inn opplysninger om pasienten og om kildedyret. Ved mistanke om smitteoverføring kan det hurtig oppnås kontakt med samtlige berørte pasienter. Xenoregisteret kobles til xenobiobanken, som skal kunne brukes til retrospektiv smitteanalyse og smitteoppsporing.

6.3.2.2 Internasjonale tiltak

Internasjonalt samarbeid om smitteovervåkning er av grunnleggende betydning ved xenotransplantasjon. Virus retter seg ikke etter nasjonale grenser, og myndighetene vil også måtte forholde seg til personer som har mottatt xenotransplantater i utlandet, og som ønsker å oppholde seg i Norge.

6.4 Vurdering av infeksjonsrisiko ved xenotransplantasjon

I en standard risikoanalyse av xenotransplantasjon vil to hovedfaktorer måtte identifiseres. Det må beregnes en sannsynlighet for at en infeksjon skal oppstå, og man må kunne forutsi de potensielle konsekvensene av en slik infeksjon.

Som gjort rede for ovenfor, er det forhold ved xenotransplantasjon som gjør en standard risikoanalyse vanskelig å foreta. For det første er det i utgangspunktet umulig å tallfeste risikoen for individuell smitte og en derpå følgende epidemi. Tidligere erfaringer med zoonoser og eksistensen av virus som foreløpig ikke kan elimineres, tilsier imidlertid at en risiko eksisterer. For det andre er det vanskelig å vurdere konsekvensene av eventuelle xenoser, fordi disse også kan inkludere nye og ukjente sykdommer. En kostnad-nytte modell for evaluering av xenotransplantasjon har derfor sine klare begrensninger.

6.4.1 Føre-var-prinsippet

En grundig vurdering av risiko består ikke kun i analyse av forventede uønskede konsekvenser, men også av de mulige, men ikke nødvendigvis forventede, konsekvenser. Føre-var-prinsippet er en måte å behandle risikospørsmål, der man prøver å ta høyde for den vitenskapelige usikkerheten som kan foreligge. Prinsippet ble utviklet i tysk miljøpolitikk på 1970-tallet og fikk sitt internasjonale gjennombrudd med den store Rio-konferansen om miljø og utvikling i 1992. Det har i økende grad blitt anerkjent både i norsk og europeisk politikk i forhold til miljø, genteknologi, matvaresikkerhet og helse.

Føre-var-prinsippet tar utgangspunkt i de problemene som man står overfor i forbindelse med miljøspørsmål, men er relevant ved enhver inngripen i naturen som kan få uforutsette konsekvenser. Det kan derfor også være aktuelt i forbindelse med xenotransplantasjon. Prinsippet innebærer at man skal søke å unngå risiko for alvorlig skade før man har presis kunnskap om den, spesielt i de tilfeller der senere tiltak står i fare for å være ineffektive. Bevisbyrden skal prinsipielt ikke ligge hos kritikerne av den nye teknologien. Derimot skal de som utvikler teknologien fremføre gode belegg for at den ikke vil føre til alvorlig skade på mennesker eller miljø.

I Norge har føre-var-prinsippet etter hvert blitt inkorporert i nasjonal lovgivning, bl.a. i genteknologiloven fra 1993. Genteknologiloven regulerer bruken av dyr, planter og andre organismer som har gjennomgått genteknisk endring og som kan formere seg eller på annen måte overføre det modifiserte genetiske materiale. Fra miljøverndepartementet ble det presisert at føre-var-prinsippet skulle legges til grunn for saksbehandlingen, og Stortingets kommunal og miljøvernkomitè understreket at «der det er rimelig grad av tvil om bruk av bioteknologi kan ha negative virkninger for miljø og helse, bør tvilen komme natur og samfunn til gode.» 6 Utsetting av genetisk modifiserte organismer er dermed strengt regulert i Norge for å unngå uforutsette negative effekter før de opptrer.

Føre-var-prinsippet er som navnet tilsier et generelt prinsipp for handling, og ikke en detaljert oppskrift for hvordan man skal forholde seg. Det åpner for flere fortolkninger, spesielt når man står overfor nye og ennå ikke regulerte anvendelser. En ytterst restriktiv fortolkning vil kunne tilsi at man i forbindelse med xenotransplantasjon måtte stanse alle videre forsøk på grunn av at man ikke kan godtgjøre at risikoen for alvorlige xenoser ikke eksisterer. Problemet er at dette vil innebære et svært konservativt regime fordi det i utgangspunktet er umulig å bevise at en risiko faktisk ikke eksisterer. All ny teknologi medfører en viss risiko. Følgelig vil en for restriktiv fortolkning hindre utviklingen av ny teknologi med potensielt stor nytte for ulike pasientgrupper. Føre-var-prinsippet bør derfor ikke oppfattes som forsøk på å eliminere all tenkelig risiko. Prinsippet tar høyde for at man i noen tilfeller må handle på bakgrunn av betydelig vitenskapelig usikkerhet. Ikke all politisk handling kan underbygges med tilstrekkelig vitenskapelig kunnskap.

Både i norsk og i europeisk sammenheng synes det nå å foreligge en konsensus om visse generelle kriterier for bruken av føre-var-prinsippet.

Følgende kriterier blir som regel fremsatt for når føre-var-prinsippet skal anvendes:

• Det foreligger betydelig vitenskapelig usikkerhet vedrørende konsekvenser av en handling.

• Det finnes vitenskapelig teorier for at handlingen kan medføre skade.

• De skadescenariene som teoriene beskriver, er potensielt omfattende, vanskelig å begrense og muligens irreversible.

• De potensielle skadene truer viktige allmenne verdier slik som helse eller miljø, enten nå eller i fremtiden.

• Det er ikke praktisk mulig å redusere den vitenskapelige usikkerheten betydelig uten samtidig å øke faren for at den potensielle skaden inntreffer eller å gjøre en effektiv bekjempelse av skaden senere vanskelig.

For xenotransplantasjon foreligger det tilstrekkelig kunnskap til å kunne besvare alle fem kriterier. I det foregående ble det konstatert at det foreligger betydelige usikkerhetsmomenter for flere aspekter av mulige xenoser. Eksempelvis ble det påvist at PERV fra sirkulerende hvite blodlegemer hos gris kan infisere humane cellelinjer, men det er usikkert hvilke konklusjoner man kan trekke fra det med hensyn til allmenn smitterisiko. Det ble også gjort rede for at visse typer skader har en rimelig forankring i vitenskapelig baserte modeller, for eksempel kan utviklingen av HIV-smitte anses som en modell for mulig smittedannelse. Det ble også påpekt at av 7 ulike forutsetninger for at PERV skal utgjøre en smitterisiko for alvorlig sykdom hos menneske var det usikkerhet om de siste tre, mens de første fire ble påvist enten hos menneske eller dyr. Disse faktorene danner det vitenskapelige grunnlaget for et konkret scenario om potensielle skadevirkninger av xenotransplantasjon. Det er videre på det rene at de verst tenkelige skadene, dvs. lett overførbare infeksjoner med lang inkubasjonstid og høy sykelighet eller dødelighet, vil kunne være vanskelig å begrense eller bekjempe når de først har oppstått. En vente-og-se-holdning synes derfor utelukket. Det er opplagt at menneskelig helse utgjør en viktig og høyt prioritert verdi i denne sammenhengen, og at den enkelte pasientens eventuelle forbedrede helse ikke kan tilsidesette hensynet til folkehelsen. Til slutt synes det av flere grunner praktisk umulig å redusere den grunnleggende usikkerheten betraktelig, uten samtidig å øke faren for at den potensielle skaden kan inntreffe. Eksperimenter med primater har antakelig begrenset verdi i denne sammenheng. Tiden det tar før eventuelle nye virus oppstår eller kommer til uttrykk lar seg heller ikke forsere, og det er derfor prinsipielt uklart når man vil kunne nå et tilstrekkelig erfaringsgrunnlag for i praksis å kunne utelukke de potensielle skadene man frykter.

Ut fra dette synes det rimelig å konkludere med at de vanlige kriteriene for å ta i bruk føre-var-prinsippet foreligger ved xenotransplantasjon.

Det neste spørsmålet er da hvilken strategi man bør velge for å håndtere denne usikkerheten. Føre-var-prinsippet åpner for ulike typer tiltak som egner seg til å forebygge de eventuelle skadene man frykter. Valg av strategi er avhengig av i hvor stor grad samfunnet er villig til å akseptere en risiko. Dette er igjen knyttet til grunnleggende verdiholdninger. Alle strategier skal imidlertid være egnet til å redusere risikoen betydelig, om enn ikke i samme grad. Følgende strategier er særlig relevante i forhold til xenotransplantasjon :

1. En overvåkings-strategi der den enkelte pasient kontrolleres for smittestoffer i større grad enn det som er vanlig etter allotransplantasjon. Dette kombineres med et system for rask iverksetting av epidemiologiske tiltak, noe som forutsetter oppbygging av pasientregister og biobank. Det vil også måtte bygges opp et internasjonalt varslingssystem.

   Dette er den minst omfattende føre-var-strategien, og den legger ingen begrensninger på antall pasienter eller behandlingsformer. Dens innhold vil også inngå som en naturlig del av de andre strategiene.

2. En gå-sakte-strategi der begrenset klinisk forskning på få pasienter følges opp langsiktig. Risikoen reduseres her ved å redusere antallet pasienter som blir eksponert for animalsk vev eller celler. Det begrensede antallet vil også gjøre det enklere å kontrollere et eventuelt utbrudd av en xenose. Ved langsiktig oppfølging vil det fremkomme informasjon som gjør det mulig å evaluere risikoen nærmere.

3. En skritt-for-skritt-strategi der det på forhånd settes opp veldefinerte milepæler som må nås før man tillater overgangen fra grunnforskning og dyreforsøk til klinisk forskning og eventuelt allmenn anvendelse. Milepælene kan også tjene som egnete indikasjoner for hvor sikker teknologien er. En skritt-for-skritt-strategi vil innebære at forsøk med antatt minst risiko utføres og evalueres før nye forsøk tillates.

4. Et moratorium (midlertidig forbud) mot all klinisk forskning som involverer xenotransplantasjon, supplert med intensiv grunnforsking for å avklare mulige skadevirkninger og for å kunne bekjempe disse dersom de oppstår. Et moratorium for xenotransplantasjon kan videre gi tid til å bygge opp den kompetansen og de kontrollorganene som trengs.

Etter utvalgets mening vil ingen av de ovenfor nevnte strategiene alene være tilstrekkelig for en forsvarlig innføring i behandlingen av xenotransplantasjon. En strategi som utelukkende består av overvåkning tar ikke tilstrekkelig hensyn til usikkerheten knyttet til xenotransplantasjon.

Heller ikke et moratorium vil være tilfredsstillende som føre-var-strategi. Fordi det allerede foregår kliniske forsøk med xenotransplantasjon i utlandet, vil et moratorium måtte kombineres med en strategi for nøye overvåkning. Dette forutsetter oppbygging av den nødvendige kompetansen og de organene som trengs også i Norge, kombinert med internasjonalt samarbeid. Et problem ved et langvarig moratorium er at man ikke vil få nødvendig risiko-informasjon gjennom kliniske forsøk.

En skritt-for-skritt-strategi vil være mer hensiktsmessig i denne sammenhengen. Fordelen med denne strategien er at den tar hensyn til at ulike behandlingsformer medfører ulik risiko. Identifikasjon av relevante faktorer som graden og varigheten av eksponering av humant til animalsk vev, graden av immundemping og hvor mange typer celler som er involvert, gjør det mulig å rangere behandlingsformene ved xenotransplantasjon etter stigende risiko. I tråd med dette bør for eksempel bioartifisielle organer med virus-tett membran behandles forskjellig fra xenotransplantasjon av hele organer.

Samtidig vil det være nødvendig med et kortsiktig moratorium for å bygge opp et system for regulering og kontroll av xenotransplantasjon, i tillegg til å bygge opp kompetanse og forutsetninger for smitteovervåkning.

En kombinasjon av de ulike strategiene vil derfor være mest rasjonelt ved xenotransplantasjon. Et tidsbegrenset moratorium med en samtidig internasjonal overvåking og etablering av en solid vitenskapelig og politisk plattform, bør følges av en skritt-for-skritt-strategi, en gå-sakte-strategi, og eventuelt en overvåkingsstrategi.

Det er viktig å presisere at føre-var-tiltak ikke skal hindre all forskning på området, men kun begrense den delen som i seg selv kan utgjøre en risiko. I den grad det vil utvikles mindre risikofylte teknologier med potensial til å dekke samme behov som xenotransplantasjon, vil det være fornuftig å redusere innsatsen på xenotransplantasjon eller velge mer restriktive strategier.

Valg av gode føre-var-strategier er knyttet til grad av risikovillighet, og dermed til grunnleggende verdier. For å ha demokratisk legitimitet bør derfor slike valg ikke utelukkende baseres på vurderinger fra ekspertgrupper eller myndigheter, men være kjennetegnet av stor åpenhet om alle relevante vurderinger, samt bred og saklig informasjon om de potensielle farene. Media er en viktig partner i slik sammenheng. Videre bør beslutningsprosessen forberedes ved tiltak der man i størst mulig grad kan danne seg et inntrykk av holdninger i befolkningen og stiller seg åpen for innspill fra ulike grupper. Lekfolkskonferanser eller fokusgrupper er blant de arrangementer som øker folks deltakelse i beslutningsprosessen og som gir økt demokratisk legitimitet for det regimet man til slutt velger.

6.5 Sammenfatning

Med xenotransplantasjon overskrides artsgrensene på en ny måte, med direkte og som oftest langvarig vevskontakt mellom kildedyr og mottaker. Risiko for overføring av nye typer smittestoffer som kan forårsake sykdom er derfor et viktig aspekt ved vurderingen av xenotransplantasjon. Enkeltpasientenes nytte av xenotransplantasjon må veies opp mot den kollektive risiko for folkehelsen.

Infeksjoner som overføres fra dyr til mennesker via xenotransplantater kalles xenoser. Immundempende legemidler kan bidra til at xenoser lettere kan etablere seg.

Griser som skal være kildedyr ved xenotransplantasjon vil kunne avles opp under spesielle betingelser og være fri for de fleste virus som vi vet kan infisere gris. Tiltak for å kontrollere mikrobene hos kildedyrene inkluderer jevnlig screening av grisepopulasjonen, fødsel ved keisersnitt, medisinering og omfattende bruk av fysiske barrierer og sterilisering på produksjonsstedet, under transport og ved transplantasjon.

Det er med nåværende kunnskap, likevel vanskelig å garantere at sykdomsfremkallende mikroorganismer ikke vil bli overført. Det kan finnes flere mikrober som kan infisere gris, enn de som i dag er kjent. Videre kan virus som er ufarlige hos en art, gi sykdom hos en annen. Porcine endogene retrovirus (PERV) er spesielt viktige fordi de foreligger som en del av grisens arvemateriale og dermed normalt ikke kan elimineres. Dersom PERV skal utgjøre en helserisiko for befolkningen, er det en rekke betingelser som må oppfylles. Det er påvist ved laboratorieforsøk at PERV kan infisere menneskeceller, og at slike virus kan skilles ut fra transplantatet og infisere vev hos mus som mangler immunforsvar. For å representere en fare for folkehelsen, må imidlertid viruset også kunne formere seg hos mennesker, overføres til andre mennesker og dessuten føre til sykdom. Det er foreløpig ingen indikasjoner for dette.

For å minimalisere følgene av en eventuell smitteoverføring, er det viktig med et effektivt system for å oppdage og begrense smitte så tidlig som mulig. Både klinisk og laboratoriebasert overvåkning er nødvendig. Mottakere av xenotransplantater må forplikte seg til å delta i livslang oppfølging. Alle tegn til unormale og uforklarte symptomer eller funn må rapporteres umiddelbart til relevante lokale instanser og nasjonale myndigheter.

Det kan være aktuelt å legge begrensninger på handlefriheten til pasienten og vedkommendes nære kontakter. Disse bør blant annet utelukkes fra å gi blod, vev eller organer. Ved konstatert smitte må behovet for karantene vurderes.

For å muliggjøre tidlig identifikasjon av smittebærere er helseregister over alle mottakere av xenotransplantater (xenoregister) og biobank med blod- og vevsprøver fra disse pasientene og kildedyrene (xenobiobank) egnede verktøy. I registeret føres det inn opplysninger om pasienten og om kildedyret. Ved mistanke om smitteoverføring kan det hurtig oppnås kontakt med samtlige berørte pasienter. Xenoregisteret kobles til xenobiobanken, som skal kunne brukes til retrospektiv smitteanalyse og smitteoppsporing.

Internasjonalt samarbeid om smitteovervåkning er av grunnleggende betydning ved xenotransplantasjon. Virus retter seg ikke etter nasjonale grenser, og myndighetene vil også måtte forholde seg til personer som har mottatt xenotransplantater i utlandet, og som ønsker å oppholde seg i Norge.

Usikkerheten vedrørende smitterisiko gjør det påkrevet å anvende føre-var-prinsippet ved xenotransplantasjon. Et tidsbegrenset moratorium, en skritt-for-skritt-strategi, en gå-sakte-strategi og en overvåkingsstrategi er alle aktuelle strategier ved en eventuell innføring av xenotransplantasjon. Det synes utelukket at én av de ovenfor nevnte strategiene alene er tilstrekkelig for en eventuell forsvarlig innføring av xenotransplantasjon. Da det allerede foregår kliniske forsøk i utlandet, må samtlige av disse strategiene kombineres med en streng overvåkningsstrategi med tanke på eventuelle skadevirkninger. Et langvarig moratorium vil bare kunne føre til begrenset risikoinformasjon, og tar heller ikke hensyn til at ulike behandlingsformer som bioartifisielle organer, celletransplantasjon og transplantasjon av solide organer antas å medføre ulik grad av risiko. En kombinasjon av de ulike strategiene vil derfor være rasjonell. Et tidsbegrenset moratorium med en samtidig internasjonal overvåking synes å være en nødvendig forutsetning for å kunne etablere en solid vitenskapelig og politisk plattform for videre beslutning. Dette kan gi grunnlag for en skritt-for-skritt-strategi for prosedyrer som har antatt lavest risiko, kombinert med moratorium for transplantasjon av solide organer, som kan følges av en gå-sakte-strategi og eventuelt en overvåkningsstrategi. I alle tilfeller må så utstrakte reguleringstiltak ledsages av åpenhet og bred samfunnsdebatt.