9 Departementets vurderinger

Departementet har i høringen lagt opp til at vurderingen etter apotekloven § 6-6 annet ledd må tilpasses til det faktum at legemiddeldirektivet (direktiv 2001/83/EF), som er del av EØS-avtalen og implementert i norsk rett, inneholder en regulering av generiske og biotilsvarende legemidler. Det var ikke tilfellet da dagens apoteklov ble fremmet gjennom Ot.prp. nr. 29 (1998–99). Det følger av forarbeidene side 150 at det stilles fire vilkår for at et legemiddel skal være «generisk likeverdig legemiddel»: (1) Det må inneholde samme virkestoff, (2) ha samme styrke, (3) ha samme legemiddelform og (4) være «medisinsk likeverdig». Departementet viser til at det i nevnte proposisjon er vist til begrepet synonyme preparater. En slik begrepsbruk er uheldig gitt at vi nå har et tydelig EØS-regelverk knyttet til likeverdige legemidler som er generiske eller biotilsvarende. Sett i lys av utviklingen innenfor legemiddelregelverket anser departementet at det foreligger to kumulative vilkår som må oppfylles for at legemidlene kan føres på byttelisten. Punkt 1-3 dekkes gjennom en markedsføringstillatelse som generisk eller biotilsvarende legemiddel, og er en vurdering av likeverdighet. Departementet påpeker imidlertid at adgangen til å vurdere legemidler som likeverdige ikke kun er begrenset til legemidler som gjennom sin markedsføringstillatelse er generiske og biotilsvarende. Vilkåret om likeverdighet må være oppfylt for å kunne gå videre med å vurdere om bytte kan gjøres ut ifra sykdommens art, pasientgruppe, bruk av ekstra utstyr eller andre særlige forhold er trygt og forsvarlig. Departementet omtaler sistnevnte i det videre som en vurdering av byttbarhet. Det legges dermed til grunn at oppfyllelse av apotekloven § 6-6 annet ledd foreligger når legemidlene anses likeverdige og byttbare. Hva som ligger i disse begrepene beskrives nærmere under.

Departementet vil påpeke at bytte i apotek ikke betyr at det gjennomføres tilfeldige bytter i apotek. Apotekloven § 6-6 annet ledd annet punktum oppstiller også en rett til å reservere pasient mot bytte. Bestemmelsen fastslår at:

«Slikt bytte kan ikke skje i strid med rekvirentens eller kundens uttrykkelige ønske.»

Bytteordningen inneholder særskilte sikkerhetsmekanismer på individnivå. Departementet viser til apotekets informasjonsplikt som skjerpes ved bytte, plikten til å informere legen om byttet samt legens plikt til å vurdere reservasjon på individuelt grunnlag. Det følger av spesialmerknaden til apotekloven § 6-6 annet ledd at:

«Forutsetningen for bytte er at rekvirenten ikke har motsatt seg slikt bytte på forhånd ved påføring på resepten eller rekvisisjonen, jf. annet punktum. Rekvirentens eventuelle reservasjon må være saklig, det vil si medisinsk begrunnet. Et kriterium for en saklig reservasjon er at reservasjonen er individuell, det vil si knyttet til et medisinsk behov hos den pasient resepten gjelder.»

Videre fremgår det av spesialmerknaden at:

«Det er den saklige – den terapeutisk motiverte – reservasjon som har beskyttelse i så vel profesjonslovgivningen som i § 6-6 annet ledd. Terapeutisk motiverte reservasjoner er reservasjoner begrunnet i forhold knyttet til pasienten, av en art som gjør pasienten eksponert for ulempe eller skadefare dersom ett eller noen bestemte legemidler i gruppen av utbyttbare brukes. I disse tilfellene vil rekvirenten ha rett, etter omstendighetene også plikt, til å reservere seg mot at noe annet enn det rekvirerte preparat blir utlevert. Ved for eksempel langvarig behandling av særlig eldre pasienter for kroniske lidelser, kan legen se pasienten best tjent med en reservasjon på resepten mot et bytte, hvis det er slik at faren for at pasienten ikke tar preparatet eller tar det feil kan antas å øke hvis legemidlet skifter utseende fra gang til gang.»

Medisinskfaglige hensyn og pasientsikkerhet er derfor ivaretatt gjennom bytteordningen.

9.1 Vurdering av likeverdighet

Legemiddelloven (lov 4. desember 1992 nr. 132) og legemiddelforskriften (forskrift 18. desember 2009 nr. 1839) inneholder regler om markedsføringstillatelse for legemidler. Loven og forskriften gjennomfører direktiv 2001/83/EF. Reglene om godkjenning av legemidler er totalharmonisert innenfor EØS-området.

Det følger av legemiddelloven § 8 første ledd bokstav a at legemidler til mennesker og dyr som er fremstilt industrielt eller ved bruk av en industriell prosess, må ha markedsføringstillatelse før de kan omsettes. Vilkårene for å få markedsføringstillatelse er samlet i legemiddelforskriften, jf. legemiddelloven § 10 første ledd.

Det første godkjente legemidlet med et nytt virkestoff kalles originallegemiddel eller referanselegemiddel. Når dokumentbeskyttelsen til et referanselegemiddel har utløpt, kan det utvikles og søkes om markedsføringstillatelse for legemidler som er kopier av referanselegemidlet. For kjemiske legemidler er betegnelsen for disse kopiene generiske legemidler, og for biologiske legemidler er betegnelsen biotilsvarende legemidler.

Bytteordningen er beskrevet under punkt 5, og departementet vil ikke gå videre inn på dette her. Denne lovproposisjonen omhandler ikke bytteordningen, men muligheten for å føre opp biotilsvarende legemidler på byttelisten. Forhold knyttet til områdegjennomgangen av legemidler under folketrygden som trekkes fram av LMI i deres høringssvar vil følges opp av departementet. Likevel kan ikke departementet se at dette gir grunn for å avvente lovendringen som innebærer en begrenset endring av gjeldende bytteordning. I tillegg vil eventuelle endringer som følge av områdegjennomgangen i så fall dreie seg om innretningen av bytteordningen, ikke om biologiske legemidler kan byttes i apotek.

Et generisk legemiddel er definert i legemiddelforskriften § 3-8 bokstav b) som et legemiddel som har samme kvalitative og kvantitative sammensetning av virkestoff og samme legemiddelform som referanselegemidlet, og hvor bioekvivalens med referanselegemidlet er påvist ved relevante biotilgjengelighetsstudier. Bioekvivalens vil si at virkestoffet tas opp i kroppen i samme grad og gir samme virkning.

Et generisk legemiddel inneholder dermed akkurat samme virkestoff i samme mengde som referanselegemidlet, men kan ha ulikt navn og utseende på legemiddel og pakning og ulike hjelpestoff (stoff som er nødvendige for å lage tabletter m.v.). Teksten i pakningsvedlegg og preparatomtale kan også være ulik. Det er samme krav til kvalitet for originallegemidler og generiske legemidler. Legemiddelfirmaet som søker markedsføringstillatelse for et generisk legemiddel må dokumentere samme biotilgjengelighet hos pasientene som referanselegemidlet for å få markedsføringstillatelse. Lik virkning er avhengig av at det generiske legemidlet tas opp i kroppen på samme måte som originallegemidlet.

Av legemiddelforskriften § 3-9 siste ledd følger det at:

«Dersom et biologisk legemiddel ikke faller inn under definisjonen av generisk legemiddel på grunn av forskjeller som følge av råvaren, eller fordi fremstillingsprosessen for det biologiske legemidlet og det biologiske referanselegemidlet er forskjellige, skal det fremlegges resultater av relevante toksikologiske, farmakologiske og kliniske undersøkelser for utstedelse av markedsføringstillatelse.»

Det legges til grunn at når et biotilsvarende legemiddel får markedsføringstillatelse, er det som følge av at det har tilsvarende effekt og sikkerhetsprofil som referanselegemidlet.

Biologiske legemidler skiller seg fra kjemiske legemidler ved at de er framstilt av eller renset fra levende organismer som bakterier, sopp og planter, og vev fra planter eller dyr. Dette kan gi opphav til små ulikheter i strukturen til molekylene som de biologiske legemidlene er bygget opp av. Biotilsvarende legemidler er legemidler som tilsvarer, men ikke er identisk med et annet biologisk legemiddel. Endringer i produksjonen av biologiske legemidler kan også resultere i små strukturforskjeller mellom ulike produksjonspartier (batch) av det samme legemidlet. Dette gjelder både for referanselegemidlet og for biotilsvarende legemidler. Alle batchnumre på alle legemidler blir imidlertid registrert i kjernejournalen og i journalen. Dette er innført nettopp for å støtte bivirkningsrapportering og bytte i apotek. Av den grunn vil det aldri foreligge tvil om hvilket legemiddel og hvilken batch pasienten har fått utlevert på apoteket.

Et biotilsvarende legemiddel (eng. biosimilar) er et legemiddel som har samme virkestoff og samme ATC-kode (anatomisk-terapeutisk-kjemisk klassifisering) som et referanselegemiddel som allerede er godkjent i EØS. Uttrykket biosimilarity refererer til sammenlignbarhet av struktur og funksjon. Godkjenningen av biotilsvarende legemidler bygger på at legemidlet er sammenlignet med det originale biologiske legemidlet (referanselegemidlet) og vurdert som så likt med hensyn til kvalitet og biologisk aktivitet, at det har tilsvarende sikkerhet og effekt.

Rundt ti prosent av virkestoffene i klinisk anvendte legemidler er biologiske.1 Det ventes å komme flere biologiske legemidler (originale og biotilsvarende) på markedet i tiden fremover. Dersom biologiske legemidler blir oppført på byttelisten, vil det bidra til konkurranse mellom referanselegemidler og biotilsvarende legemidler. Etter gjeldende rett er det imidlertid ikke adgang til å føre opp biologiske legemidler på byttelisten, ettersom biotilsvarende legemidler ikke er generisk likeverdige til sitt referanselegemiddel, jf. apotekloven § 6-6 annet ledd. Det er likevel naturlig at apotekloven, som er fra 2000, ikke tok opp i seg særskilt bytte av biologiske og biotilsvarende legemidler i apotek, gitt at biotilsvarende legemidler først ble tatt i bruk i EØS-området i 2006.

I vurderingen av om legemidlene er likeverdige, ligger at legemidlet må inneholde samme virkestoff og ha samme styrke. Videre må legemidlene være bioekvivalente, altså at opptaket av virkestoffet i kroppen er så likt at de gir samme virkning.

Begrepet likeverdig knyttes derfor, i utgangspunktet, til dokumentasjonen og grunnlaget for legemidlets markedsføringstillatelse, men er ikke begrenset til dette. For at både generiske og biotilsvarende legemidler skal få markedsføringstillatelse, er det en forutsetning at de er likeverdige hva gjelder kvalitet, sikkerhet og effekt sammenlignet med referanselegemidlet. Dette innebærer at legemidlene har samme type virkning, samme grad av virkning og samme type bivirkninger med samme frekvens. Det betyr at legemidlene kan forskrives på like fot. Leger kan velge hvilket som helst legemiddel av de generiske eller biotilsvarende, fordi markedsføringstillatelsen fastslår at de har samme virkning og at de kan brukes ved de samme terapeutiske indikasjonene som referanseproduktet. Hvordan disse legemidlene skal inkluderes i refusjonssystemer er en nasjonal vurdering. Det inkluderer vurderingen av om legemidlene kan føres på byttelisten.

Diskusjonen rundt bytte mellom referanselegemiddel og biotilsvarende legemidler har særlig vært knyttet til spørsmålet om bytte mellom dem gir økt risiko for bivirkninger, spesielt immunreaksjoner og tap av effekt.

Departementet påpeker at det er gjort en rekke byttestudier bl.a. i forbindelse med godkjenning, og vi har god dokumentasjon over effekt av bytte av biologiske legemidler. I en studie fra 2017 over alle godkjente biotilsvarende legemidler i EU, ble det konkludert med at bytte med biotilsvarende legemidler godkjent i EU er trygt.2 Det ble ikke rapportert om noen negative hendelser, verken angående sikkerhet, effekt eller immunogenisitet (dannelse av nøytraliserende antistoffer) i de tolv årene biotilsvarende legemidler hadde vært på markedet. I en stor gjennomgang av 90 internasjonale byttestudier, konkluderte man i mars 2018 med at risikoen for immunreaksjon eller tap av effekt ser ut til å være uendret etter bytte fra et referanselegemiddel til et biotilsvarende legemiddel.3 I en lignende studie fra 2020 har man kommet til samme konklusjon, men forfatterne peker også på at datagrunnlaget fra byttestudier fortsatt er noe begrenset.4

Ikke-medisinsk bytte på sykehus mellom referanselegemiddel og biotilsvarende legemiddel, og mellom biotilsvarende legemidler med samme referanselegemiddel, har vært foretatt i mange land i flere år, også i Norge, uten kjente problemer. Trygge bytter er også dokumentert ved hjelp av flere randomiserte kliniske studier og såkalte real world studier.5

Departementet fastholder at det ikke foreligger faglige grunner for å utelukke bytte av biologiske legemidler på generell basis. Markedsføringstillatelsen av biotilsvarende legemidler i EØS bygger på at disse er likeverdige til referanselegemidlet når det gjelder kvalitet, sikkerhet og effekt. Legemiddelverket fastslår også at det ikke foreligger vitenskapelig grunnlag for å anta at det skal oppstå bivirkninger på grunn av bytte.6 Departementet foreslår, på denne bakgrunn, at dagens henvisning i § 6-6 annet ledd til generisk likeverdige og parallellimporterte legemidler erstattes med generisk og biotilsvarende likeverdige legemidler og parallellimporterte legemidler. I dette ligger at bytteordningen kan omfatte både kjemiske og biologiske legemidler.

Departementet viser for øvrig til at de regionale helseforetakene allerede i dag bytter mellom biologiske legemidler (referanselegemidler og biotilsvarende). De regionale helseforetakene anser således bytte mellom biologiske legemidler som trygt. De regionale helseforetakene endrer forskrivning hver gang et nytt biologisk legemiddel vinner en anbudskonkurranse. Flertallet av pasientene flyttes da over til det legemidlet som vinner anbudet. I hovedsak gjøres dette ved at pasientene får brev om at behandlingen blir endret, og deretter blir de elektroniske H-reseptene endret. Departementet viser til at apotekloven § 6-6 også omfatter helseforetaksfinansierte legemidler. Av den grunn vil bytteordningen også gjelde for legemidler på H-resept. Bytte av slike legemidler i apotek vil videre reguleres i oppgjørsavtalen som inngås mellom de regionale helseforetakene i Norge og Apotekforeningen.

9.2 Vurdering av byttbarhet

Apotekloven § 6-6 annet ledd inneholder også som vilkår at apotek kan foreta bytte dersom departementet har funnet legemidlene byttbare. Kompetansen til å fastslå legemidlenes byttbarhet og dermed fastsette byttelisten er delegert til Legemiddelverket gjennom forskrift om rekvirering og utlevering av legemidler i apotek § 8-7.

Det er ingen automatikk i at generiske legemidler skal føres på byttelisten, og det samme må gjelde for biotilsvarende legemidler. Legemiddelverket har et rettsanvendelsesskjønn som medfører at oppføring på byttelisten både skal ivareta likeverdighet ved legemidlene og byttesituasjonen. Oppføring på byttelisten forutsetter at Legemiddelverket har gjort en konkret vurdering av at legemidlene er byttbare i hvert enkelt tilfelle.

Spørsmålet om legemidlene skal føres på byttelisten vil derfor bygge på om legemidlene er generiske eller biotilsvarende likeverdige, og i tillegg må de anses som byttbare i apotek. I dette ligger at bytte i apotek anses trygt og forsvarlig. Departementet viser til at Legemiddelverket har et betydelig rettsanvendelsesskjønn ved vurderingen av om legemidlene er likeverdige og byttbare. Begrepene favner den helhetlige vurderingen som Legemiddelverket gjør for å kunne konkludere med at det konkrete legemiddelbyttet i apotek er trygt. I denne vurderingen inngår på den ene siden forutsetningen om at legemidlene har samme effekt og bivirkninger (generiske eller biotilsvarende), og på den andre siden forhold knyttet til de aktuelle pasientene og om bruken av legemidlet gjør at legemiddelbyttet er å anse som trygt. Sistnevnte krav omfatter avveininger knyttet til sykdommen, pasientgruppen, faren for alvorlige problemer ved feil bruk og behovet for spesielt utstyr.

Oppføring på byttelisten bygger på vurderingen av om bytte er trygt og forsvarlig på gruppenivå. Likevel ivaretas pasientsikkerheten for den enkelte pasient ved at forskrivende lege kan reservere seg mot bytte dersom legen mener at bytte ikke vil være trygt og forsvarlig for pasienten. Slik må ordningen være innrettet for å sikre at legemidler ikke unødvendig utelukkes fra bytteordningen av grunner som ikke er avgjørende for det enkelte legemidlets likeverdighet.

Departementet mener at bytteordningen er innrettet slik at både pasientsikkerhet og behovet for konkurranse og potensialet for statlige innsparinger ivaretas. Det er etter departementets vurdering ingen faglige grunner for at biologiske legemidler ikke kan omfattes av ordningen.

Med hensyn til kravet til informasjon påpeker departementet at dette er det samme for nettapotek som for fysiske apotek. I tillegg kan pasienten enkelt finne nødvendig informasjon i vedlagt pakningsvedlegg eller ved å benytte seg av demonstrasjonsfilmer der disse finnes. Opplæring/veiledning ved bytte til biotilsvarende legemiddel ved elektronisk resept vil foregå på samme måte som ved annen resepttype. Departementet minner om at de fleste resepter er e-resepter. Det generelle behovet for informasjon og veiledning mv. vil variere med type legemiddel og pasientgruppe. Dette gjelder for biologiske legemidler som for kjemiske legemidler. Konkrete pasientbehov kan ivaretas for biologiske legemidler som for kjemiske legemidler, innenfor gjeldende ordning med byttereservasjon, og informasjon fra forskriver og apotek.

Når det gjelder behovet for opplæring ved utlevering av legemidler med annen administrasjonsform eller annet utstyr som er påpekt fra noen høringsinstanser vil departementet påpeke at dette vil gjelde bytte i seg selv, og er ikke særskilt knyttet til biotilsvarende legemidler som denne lovproposisjonen omhandler. Pasienten får nødvendig opplæring i apotek for legemidler med spesielt administrasjonsutstyr akkurat som for alle andre legemidler Apotekene har en generell veiledningsplikt ved utlevering av legemidler, jf. apotekloven § 6-6 fjerde ledd, hvor det fremgår at apoteket skal «bidra til at kunden får tilstrekkelig informasjon om legemidlet til at det kan brukes riktig».

Det følger videre av spesialmerknadene til bestemmelsen i Ot.prp. nr. 29 (1998–99) at informasjonsplikten skjerpes ved bytte av legemiddel:

«Apoteket må da påse at kunden har skjønt hva saken gjelder, slik at det unngås at for eksempel flere parallelle eller generiske preparater tas samtidig fordi de ser forskjellige ut.»

Veiledningsplikten fremgår også av forskrift om rekvirering og utlevering av legemidler fra apotek § 8-2:

«Apoteket skal bidra til at den som mottar legemidler har tilstrekkelig opplysninger om legemidlet til at det kan brukes riktig.»

Videre påpeker departementet igjen at bruk av utstyr også inngår i den konkrete vurderingen til Legemiddelverket av det enkelte legemidlets byttbarhet. Departementet viser i denne sammenheng til sak 18-064308TVI-OBYF om bytte av generiske legemidler, nærmere bestemt inhalatorer. Saken viser hvordan Legemiddelverket vurderer byttbarhet når legemidlet omfatter bruk av utstyr, og at Legemiddelverket har en godt etablert praksis for denne typen byttevurderinger. Bytte av legemidler i apotek forutsetter at legemidlene ikke bare er likeverdige, men også at bytte er trygt og forsvarlig sett i lys av bl.a. utstyret som brukes, sykdommens art, pasientgruppen, fare ved feilbruk m.m. Departementet påpeker at kommentarene fra høringsinstanser knyttet til administrasjon av legemidler i realiteten gjelder bytteordningen i seg selv, og ikke bytte av biotilsvarende legemidler som denne lovproposisjonen omhandler.

Departementet holder fast ved at apotekloven § 6-6 annet ledd foreslås endret slik at alle legemidler, uavhengig av type eller gruppetilhørighet ellers, kan vurderes for opptak på byttelisten. Som følge av forslaget til endring i annet ledd, er det også nødvendig å endre henvisningen til generisk bytte i tredje ledd og en innta en tilpasning i legemiddelloven § 6 annet ledd av begrepet generisk konkurranse.