9 Genterapi, genredigering og mitokondriedonasjon

9.1 Innledning

Bioteknologiloven definerer genterapi som «overføring av genetisk materiale til humane celler for medisinske formål eller for å påvirke biologiske funksjoner.» Genterapi kan brukes for å behandle eller forhindre alvorlig sykdom.

Tradisjonelt har bruken av genterapi vært begrenset på grunn av usikkerhet når det gjelder trygge og effektive metoder for overføring av genetisk materiale. De siste årene er det utviklet en ny metode (CRISPR/Cas9) som på sikt gjør det mulig å utføre målrettede endringer i genene til mennesker på en mer nøyaktig, raskere og billigere måte enn tidligere. Denne teknologien antas å få stor betydning for utviklingen av genterapeutika i tiden som kommer. Se boks 9.1 i punkt 9.3.

Storbritannia har åpnet for mitokondriedonasjon. Dette er en ny metode for å hjelpe par til å få barn uten alvorlige arvelige sykdommer som skyldes genfeil i mitokondriene. Metoden er omstridt fordi den innebærer endringer som kan videreføres til kommende generasjoner. Se boks 9.2 i punkt 9.3.

9.2 Gjeldende rett

Bruk av genterapi er regulert i kapittel 6 i bioteknologiloven. Etter definisjonen i bioteknologiloven, omfatter genterapi all tilsiktet overføring av nukleinsyrer (DNA, RNA mv.) til celler i menneskekroppen eller til humane celler som skal overføres til menneskekroppen.

Bruk av genterapi til andre formål enn medisinske, for eksempel gendoping av idrettsutøvere eller genterapi brukt til kosmetiske formål, omfattes av bioteknologilovens definisjon og regulering, jf. Ot.prp. nr. 64 (2002–2003) side 113 og 137 og er forbudt.

Bioteknologiloven sier at genterapi bare kan brukes når hensikten er å behandle alvorlig sykdom eller for å forhindre at alvorlig sykdom oppstår, jf. bioteknologiloven § 6-2 første ledd.

Begrunnelsen for å begrense bruken til alvorlig sykdom er hensynet til pasientenes sikkerhet. I lovforarbeidene er det vist til at erfaring på området er for begrenset til at man med sikkerhet kan beregne risiko for skade, jf. Ot.prp. nr. 64 (2002–2003) side 115 og 137.

Om en sykdom er alvorlig nok til å behandles med genterapi, skal vurderes konkret for det enkelte genterapiproduktet. I vurderingen må risikoen ved behandlingen vurderes opp mot behandlingens forventede effekt. Jo større risiko og usikkerhet som er knyttet til behandlingen, jo strengere krav må stilles til sykdommens alvorlighetsgrad. Behandlingen må ikke medføre en dramatisk forverring av pasientens helse eller leveutsikter.

Det er ikke tillatt med genterapi på fostre og befruktede egg og genterapi som kan føre til genetiske forandringer i kjønnsceller. Det er heller ikke tillatt å bruke genterapi for å forbedre friske menneskers egenskaper.

Behandlingsformer med genterapi skal godkjennes av Helsedirektoratet før de tas i bruk, jf. bioteknologiloven § 6-3. Med behandlingsform menes bruk av et bestemt genterapiprodukt til behandling av en bestemt sykdom. Både sikkerhetsmessige, etiske og samfunnsmessige hensyn skal vurderes ved behandlingen av godkjenningssøknader. Det kan også legges vekt på andre relevante hensyn som for eksempel hvilken informasjon som er tenkt gitt til pasienten og virksomhetens eller fagmiljøets kompetanse, jf. Ot.prp. nr. 64 (2002–2003) side 137.

Før søknad om godkjenning avgjøres skal saken forelegges Bioteknologirådet for uttalelse.

Etter bioteknologiloven § 6-4 skal pasienten gi skriftlig samtykke før en kan sette i gang behandling med genterapi.

Det følger av forarbeidene til § 6-4 at pasienten eller pasientens representant skal ha fått omfattende informasjon om behandlingen før de samtykker. Det skal særlig informeres om risiko som er forbundet med behandlingen og hvilken effekt behandlingen kan forventes å ha.

Bioteknologilovens regler gjelder både ved klinisk utprøvning av legemidler basert på genterapi, og hvis det senere skulle bli aktuelt å ta i bruk genterapi som etablert behandling.

Klinisk utprøving av legemidler basert på genterapi reguleres også av legemiddellovgivningen. Etter forskrift om klinisk utprøvning av legemidler 1skal klinisk utprøving av legemidler godkjennes av Statens legemiddelverk og REK. Helseforskningslovens regler gjelder utfyllende så langt de passer, jf. helseforskningsloven § 2 tredje ledd.

Legemiddelverket gir markedsføringstillatelse til legemidler som betegnes som avansert terapi, blant annet genterapi. Tillatelsen gis etter en vurdering av legemidlets kvalitet, sikkerhet og effekt, og om fordelene ved bruk av legemidlet er større for pasienten enn ulempene.

Vurderingen gjøres av EØS-landene i fellesskap i henhold til kravene i forordningen om avansert terapi.2 Arbeidet ledes av European Medicines Agency (EMA) med bistand fra EMAs komité for avanserte terapi, Committee for Advanced Therapies (CAT), hvor Norge er representert ved Statens legemiddelverk.

EUs forordning om avansert terapi dekker ikke all slik behandling, den gjelder for eksempel ikke når en behandling skreddersys til enkeltpersoner i sykehus.

All bruk av genterapi i Norge i dag skjer gjennom kliniske studier og klinisk utprøving av legemidler. Imidlertid har en rekke genterapipreparater de siste årene fått markedsføringstillatelse i EU. Det må antas at flere av disse etter hvert vil søkes brukt som etablert behandling også her i landet. Allerede ligger tre preparater inne til metodevurdering for behandling i Beslutningsforum.

I Kina ble et genterapiprodukt mot kreft godkjent i 2003 og ett i 2006. I Europa fikk den første behandlingen med genterapi markedsføringstillatelse i 2012. Preparatet ble godkjent til behandling for en sykdom som forårsaker opphopning av fett i blodet. Året etter godkjente myndighetene i USA et genterapipreparat for behandling av arvelig hypercholesterolemi. Siste godkjenning i USA kom i desember 2016 og gjelder et preparat til behandling av barn med den alvorlige nevrologiske sykdommen spinal muskelatrofi. Preparatet forventes godkjent også i EU i løpet av sommeren 2017.

I mai 2016 fikk GlaxoSmithKline godkjenning i EU for et genterapilegemiddel til behandling av en type alvorlig genetisk immunsviktsykdom (ADA-SCID). Etter godkjenning i USA i 2015 godkjente også EU året etter samme preparat til behandling av malignt melanom. Sommeren 2016 fikk et preparat som skal redusere risiko for blodkreft ved benmargstransplantasjon markedsføringstillatele i EU.

9.3 Genredigering – CRISPR/Cas9 og mitokondriedonasjon

Genredigering – CRISPR/Cas9

De siste årene er det utviklet en ny metode (CRISPR/Cas9) som på sikt antas å kunne gjøre det mulig å utføre målrettede endringer i genene til mennesker på en mer nøyaktig, raskere og billigere måte enn tidligere. CRISPR/Cas9 brukes i dag i forskning og kan potensielt i fremtiden brukes til behandling av alvorlige sykdommer som for eksempel kreft og i genterapi generelt. Se boks 9.1.

Det er også mulig å benytte CRISPR/Cas9-teknologien til å kurere arvelige defekter allerede i befruktede egg eller kjønnsceller. Internasjonalt har forskningsmiljøer tatt til orde for et midlertidig forbud mot bruken av teknologien på kjønnsceller og befruktede egg, eller at man i det minste trår meget varsomt til man har full kontroll over teknologien. Muligheten for at feil og uønskede effekter kan føres videre til kommende generasjoner, kan representere en uoverskuelig risiko. Per i dag har vi ikke full oversikt over alle endringene denne teknologien kan føre til og vi vet ikke om de først viser seg etter mange generasjoner.

Boks 9.1 CRISPR/Cas9

Ved CRISPR/Cas9 brukes bakterier for å klippe og lime i DNA. Enzymet Cas9 guides av et spesielt RNA-molekyl (gRNA), som binder seg til en matchende sekvens i cellens DNA. Cas9 kutter så begge DNA-trådene. Bruddet kan så repareres av andre enzymer, for eksempel ved å sette inn spesialdesignet DNA. Se også boks 6.1.

Kilde: Sigrid Bratlie/Bioteknologirådet

Mitokondriedonasjon og forbudet mot genetiske endringer som går i arv

Mitokondriene sitter utenfor cellekjernen og produserer det meste av cellens energi. Mitokondriene inneholder noe DNA. Dersom mor har arvelige skader i DNAet i mitokondriene, kan dette forårsake alvorlig og uhelbredelig sykdom hos hennes barn (mitokondriesykdom). Det finnes ulike mitokondriesykdommer med ulik alvorlighetsgrad. Typisk for disse sykdommene er at de rammer organer som krever mye energi. Konsekvensene er spesielt alvorlige for muskel- og nervesystemet. Det finnes ingen målrettet behandling for mitokondriesykdom.

Mitokondriedonasjon er en samlebetegnelse for ulike metoder for å hindre at et framtidig barn får overført mitokondrier med sykdomsfremkallende genfeil. Metoden innebærer at mitokondrier med genfeil (fra mor) erstattes med mitokondrier fra en frisk donor. Se boks 9.2.

Boks 9.2 Metoder for mitokondriedonasjon

I metoden som kalles «Maternell spindeloverføring» fjernes cellekjernen som inneholder donors genomiske DNA fra den friske eggcellen, så overføres bare kjernematerialet (cellekjernen) fra pasientens eggcelle til givers egg (dvs. at de «syke» mitokondriene ikke overføres), og dette egget befruktes, se figur nedenfor.

En annen metode (pronuclear transfer (PNT)) innebærer at to egg befruktes. Cellekjernen fra morens befruktet egg med unormale mitokondrier overføres til et befruktet donoregg med friske mitokondrier og der cellekjernen er fjernet.

Den første metoden er mindre etisk omstridt fordi bare ett egg befruktes. Denne metoden er imidlertid mer risikofylt, fordi det er vanskeligere å overføre kjernen i et ubefruktet egg uten at det følger med syke mitokondrier.

Kilde: Elisabeth Larsen/Bioteknologirådet

Mitokondriedonasjon er omstridt fordi den innebærer endringer som videreføres til kommende generasjoner gjennom jentebarn og fordi langtidsvirkningene av metoden er ukjent. Noen peker også på at barn som fødes etter denne metoden vil ha DNA fra tre personer, noe som kan gi identitetsproblemer. Barnet vil få DNA fra cellekjernene fra mor og far og mitokondrielt DNA fra eggdonor. Arvestoffet fra donor bidrar med 0,1–0,2 prosent av barnets DNA.

I oktober 2015 fikk Storbritannia et lovverk som åpner for mitokondriedonasjon. Storbritannia skiller mellom endringer i DNA fra cellekjernen og DNA fra mitokondriene. Bare endring av DNA fra cellekjernen defineres som genmodifisering av kjønnscellene.

Første barnet etter mitokondriedonasjon ble født i april 2016 i Mexico. Og fra Ukraina er det rapportert om to fødsler etter mitokondriedonasjon. Første britiske barn etter denne metoden kan trolig bli født i slutten av 2017 eller første del av 2018.

Begge dagens metoder for mitokondriedonasjon innebærer en viss risiko for at noe mitokondrie fra mor overføres til barnet. Dette vil ikke alltid føre til at barnet blir sykt. Hvor mye skadet mitokondrie som skal til før barnet utvikler sykdom varierer med ulike typer genfeil. Foreløpig vet man heller ikke nok om mulige konsekvenser for barnet dersom de donerte mitokondriene fungerer dårlig sammen med DNA fra mors cellekjerne.

I Norge vil behandling med mitokondriedonasjon ikke være tillatt fordi den krever bruk av donoregg og fordi den vil være i strid med forbudet i bioteknologiloven § 6-2 mot genterapi som kan medføre genetiske endringer i kjønnsceller. Behandlingen kan også være i strid med forbudet i Europarådets konvensjon om menneskerettigheter og biomedisin (biomedisinkonvensjonen) artikkel 13 mot å gjøre endringer i genomet hos en person som kan overføres til personens etterkommere.

9.4 Helsedirektoratets rapport

Helsedirektoratet uttaler at suksessraten på genterapiområdet fortsatt er lav, men det ser ut som den forventede nytten står i forhold til risikoen for forskningsdeltakerne. Genterapi brukes ikke i ordinær behandling i dag og regnes derfor som utprøvende behandling.

På generell basis kan det hevdes at graden av ukjent risiko ved genterapi nå er redusert til et tilsvarende nivå som ved utprøvning av tradisjonelle legemidler. Direktoratet mener derfor det bør vurderes om det er tilstrekkelig å regulere genterapi i legemiddelloven og helseforskningsloven, med noen unntak. Bl.a. bør forbudet mot behandling med genterapi på kjønnsceller videreføres.

Direktoratet mener det bør vurderes å oppheve eller justere forbudet mot genterapi på fostre. Genterapi kan være aktuelt for tilstander som fører til uopprettelig skade allerede før fødselen.

Helsedirektoratet viser til et genterapiprosjekt under EUs 7. rammeprogram for forskning og teknologiutvikling, der målet er å behandle gravide for såkalt intrauterin vekstbegrensning (IUGR) hos fostre. Ved IUGR er blodgjennomstrømming i morkaken redusert. Dette fører til blant annet redusert fostervekst. I alvorlige tilfeller må fosteret forløses før 28. svangerskapsuke for å overleve. Ved å normalisere blodtilførselen håper man å hindre eller minimere irreversible organskader, spesielt på hjernen, noe som er vanlig i de tilfellene hvor fosteret overlever.

Strengt tatt er det moren som behandles, men målet er uansett å unngå en alvorlig tilstand hos fosteret. Det er blitt stilt spørsmål ved om slik behandling er å anse som genterapi på fostre, og det er hevdet at man beveger seg i et grenseland. En omfattende og uavhengig etikkstudie av prosjektet konkluderte imidlertid med at det ikke var noen fundamentale etiske innvendinger til dette spesifikke prosjektet.

Direktoratet mener også at kravet om at genterapi bare kan brukes til behandling av «alvorlig» sykdom bør klargjøres ved å presisere det som et krav til en positiv balanse mellom forventet nytte og risiko/usikkerhet ved behandlingen.

Videre bør vanlig brukte vaksiner som for eksempel MMR-vaksinen mot meslinger, kusma og røde hunder eksplisitt unntas fra lovens regulering av genterapi.

Helsedirektoratet beskriver utviklingen av de nye metodene for å hjelpe par til å få barn uten alvorlige arvelige sykdommer som skyldes genfeil i mitokondriene, mitokondriedonasjon, og diskusjonene rundt bruk av disse metodene, se punkt 9.3. Direktoratet mener den største utfordringen med mitokondriedonasjon er risiko- og sikkerhetsaspektet.

9.5 Bioteknologirådets uttalelse

Bioteknologirådet mener bioteknologilovens virkeområde bør utvides slik at genterapi for annet enn medisinske formål blir forbudt, blant annet gendoping og endring av menneskers egenskaper.

Flertallet (13 av 15) i rådet vil opprettholde kravet om godkjenning av behandlingsformer for genterapi. Godkjenning etter bioteknologiloven bør fortsatt kreves i tillegg til markedsføringstillatelse etter sentral prosedyre etter reglene i EUs forordning om avansert terapi. Norske myndigheter bør ha mulighet til å gjøre en nasjonal vurdering dersom spesielle hensyn tilsier det.

Mindretallet (2 av 15) mener alle genterapier med markedsføringstillatelse fra EMA (European Medicines Agency) bør anses som godkjent i Norge, uten godkjenning etter bioteknologiloven. Produktene har vært grundig utredet med hensyn til kvalitet, sikkerhet og effekt. Det vil være uhensiktsmessig og trolig praktisk umulig å gjøre en grundig sekundær utredning i Norge.

Rådet anbefaler at kliniske forsøk med immunterapi som bare innebærer midlertidig endring av arvestoff, unntas fra kravet om godkjenning etter bioteknologiloven.

Rådet vil opprettholde forbudet mot genterapi på fostre og befruktede egg og genterapi som kan føre til genetiske endringer i kjønnsceller. I tillegg til medisinsk risiko og vitenskapelig usikkerhet, viser rådet til at endring av arvestoffet til fremtidige generasjoner er en etisk grense som ikke bør krysses. Dette inkluderer også bruk av metoden CRISPR/Cas9 på befruktede egg og kjønnsceller.

Rådet mener kravet om at genterapi bare kan brukes til behandling av «alvorlig» sykdom bør erstattes av et krav om samme risiko- og nyttevurdering som annen medisinsk behandling.

Det bør også vurderes om vanlig brukte vaksiner som for eksempel MMR-vaksinen mot meslinger, kusma og røde hunder bør unntas fra lovens regulering av genterapi.

Et flertall (13 av 14) i rådet mener kunnskapen er for mangelfull til å tillate mitokondriedonasjon nå. Flertallet viser til at metoden reiser flere etiske problemstillinger, men mener likevel at teknologien kan være viktig. Mindretallet (1 av 14) mener mitokondriedonasjon bør tillates. Dette medlemmet mener risikoen ved mitokondriedonasjon ikke skiller seg vesentlig fra risiko som er forbundet med annen medisinsk behandling av tilsvarende art, og at Norge bør bidra til kunnskapsutviklingen.

9.6 Departementets vurdering

Departementet mener genterapi på mennesker bare bør tillates brukt til medisinske formål. Annen bruk bør fortsatt forbys, for eksempel gendoping og genterapi for å endre eller forbedre menneskers egenskaper.

Forbudet mot å skape genetiske endringer som går i arv til kommende generasjoner bør også videreføres. Genterapi er fortsatt forbundet med stor usikkerhet. Det er derfor nødvendig med en føre-var tilnærming så lenge en ikke kan forsikre seg om at behandlingen ikke kan ha utilsiktede alvorlige bieffekter. En alvorlig syk pasient bør kunne samtykke til en behandling av seg selv med usikkert utfall, men ikke til genetiske endringer på vegne av fremtidige generasjoner. Behandling med genterapi på befruktede egg og behandling som kan medføre genetiske endringer i kjønnsceller bør derfor fortsatt være forbudt.

Dette betyr blant annet at CRISPR/Cas9-metoden ikke kan brukes til å behandle arvelige defekter i befruktede egg og kjønnsceller. Forbudet omfatter ikke bruk av CRISPR/Cas9 til behandling av somatiske celler hos for eksempel kreftpasienter.

Departementet foreslår imidlertid å åpne for genterapi på fostre ved tilstander som fører til uopprettelig skade allerede før fødselen. Dette er behandling som kan forebygge alvorlig skade hos fosteret uten at genetiske endringer vil gå i arv. Helsedirektoratet viser i sin rapport til at genterapi på fostre foreløpig er forbundet med så mye usikkerhet og etiske problemstillinger at kliniske studier inntil videre ikke er aktuelt i Norge. Genterapi på fostre vil eventuelt bare være aktuelt for tilstander som manifesterer seg tidlig i svangerskapet og som fører til uopprettelig skade allerede før fødselen. Når det etter hvert kommer trygge og effektive behandlinger, bør det ikke være forbudt å ta dem i bruk. Det kan også bli aktuelt med studier også i Norge.

Når bruk av genterapi i dag er regulert i tre ulike lover, gir dette et uoversiktlig regelverk. Reguleringen medfører også uforholdsmessig ressursbruk. Dette gjelder særlig godkjenningsordningene, som i tillegg kan medføre unødvendige forsinkelser av viktige forskningsprosjekter. Departementet foreslår derfor å harmonisere og forenkle reglene om genterapi.

Vi vet i dag mer om risikoen knyttet til genterapi enn hva som var tilfelle da bioteknologilovens regulering av genterapi ble vedtatt. Graden av ukjent risiko ved genterapi synes i dag å være tilsvarende som for annen utprøving av legemidler. Departementet foreslår derfor å oppheve godkjenningsordningen etter bioteknologiloven. Godkjenningene som gjøres av legemiddelmyndighetene og REK er tilstrekkelig. Departementet er dessuten enig med mindretallet i Bioteknologirådet som uttaler at det vil være uhensiktmessig å gjøre en ny utredning i Norge når legemidlene allerede har vært grundig utredet med hensyn til kvalitet, sikkerhet og effekt sentralt i EU.

Videre er departementet enig med Helsedirektoratet og Bioteknologirådet som vil fjerne kravet om at genterapi bare kan brukes til behandling av sykdommer som anses som alvorlige. Det kan være situasjoner der genterapi fremstår som det beste behandlingsalternativet ut fra risiko og nytte, selv om sykdommen ikke regnes som alvorlig. Genterapi bør vurderes etter de samme kriteriene som annen, mer konvensjonell behandling, og ikke begrenses til behandling eller forebygging av alvorlig sykdom.

Departementet er også enig i at vaksiner som brukes i dag innenfor det nasjonale vaksinasjonsprogrammet, ikke bør omfattes av reguleringen av genterapi. Dette er vaksiner som brukes i den norske helsetjenesten i dag og som har vært i bruk lenge. Det er ikke knyttet noen usikkerhet rundt risiko ved vaksinene som skulle tilsi at det er behov for særskilte regler for bruken. Såkalte terapeutiske vaksiner som etter hvert finner anvendelse i kreftbehandling unntas ikke.

Mitokondrie DNA overføres fra mor til barn, dvs. at eventuelle endringer ikke går i arv til kommende generasjoner dersom barnet er en gutt. Noe DNA kan dermed gå i arv når barnet er en jente, noe som reiser etiske spørsmål. Det overførte DNA vil imidlertid utgjøre en svært liten del av det totale arvematerialet til kommende generasjoner.

Både Helsedirektoratet og Bioteknologirådet mener det ikke bør åpnes for mitokondriedonasjon nå på grunn av risiko- og sikkerhetsaspektet. Spørsmålet er imidlertid om loven bør åpne for at direktoratet kan tillate mitokondriedonasjon dersom det senere kommer ny kunnskap som tilsier at dette er trygt. Slik donasjon kan forhindre alvorlig sykdom hos fosteret. I dette spørsmålet har regjeringen ikke falt ned på en endelig konklusjon.