1 HIV / AIDS – Medisinske aspekter

Professor emeritus dr. med. Stig S. Frøland

1.1 Kort historikk

Den første rapport om en ny epidemi hvor sykdomstilfellene var karakterisert av alvorlig immunsvikt, kom fra helsemyndighetene i USA sommeren 1981 (1). I de neste to årene kom det stadig nye tilfeller i USA, Europa og Afrika. Det nye sykdomsbildet fikk i 1982 betegnelsen AIDS, «acquired immunodeficiency syndrome» (2). AIDS ble i følge denne definisjonen diagnostisert når en pasient som på forhånd ikke hadde noen kjent tilstand som kunne forårsake immunsvikt, utviklet en eller flere av definerte sykdomstilstander som kun forekommer hos pasienter med alvorlig immunsvikt.

Intense epidemiologiske studier ga etter hvert sterke holdepunkter for at den nye sykdommen trolig var en infeksjon, hvor smitte skjer ved seksuell kontakt, med blodprodukter inkludert kontaminerte sprøyter hos sprøytemisbrukere, og fra mor til barn i forbindelse med svangerskap og fødsel. Den første norske AIDS-diagnosen ble stilt i januar 1983 (3).

De første par årene var imidlertid årsaken til den nye epidemien ukjent. I begynnelsen av 1984 kom så gjennombruddet med oppdagelsen av det viruset som i dag kalles HIV, dvs. humant immunsvikt-virus (4,5).

HIV-virusets smittemekanismer ble raskt definitivt klarlagt (se nedenfor).

I 1985 fikk man diagnostiske antistofftester for HIV-infeksjon til rutinebruk i medisinen (6). Dette revolusjonerte diagnostikken av HIV-infeksjon som nå også kunne påvises hos pasienter uten klassiske AIDS-manifestasjoner, blant annet helt symptomfrie individer. Testene ble også tatt i bruk til forebyggelse av HIV-overføring i blodtransfusjonstjenesten.

Allerede i 1984 hadde man påvist grunnlaget for HIV-virusets ødeleggelse av immunssystemet. HIV angriper og ødelegger en av de mest sentrale celletyper i immunsystemet, de såkalte CD4 positive T-lymfocyttene (7).

Våren 1987 kom det første medikamentet med effekt overfor HIV-viruset, nemlig AZT, senere kalt zidovudin (8). Det viste seg raskt at behandling med AZT bare hadde en forbigående effekt. Det samme gjaldt kombinasjon av AZT med andre medikamenter av samme kjemiske type som etter hvert ble utviklet.

Bruk av AZT ble imidlertid en suksess i forebyggelsen av smitte fra mor til barn, når medikamentet ble gitt til den HIV-positive moren i de siste måneder av svangerskapet og til barnet de første ukene etter fødsel (9).

Det store gjennombruddet i HIV-behandlingen kom i 1996. Man hadde da fått en ny gruppe medikamenter med effekt overfor HIV, de såkalte proteasehemmerne. Slike proteasehemmere, kombinert med to medikamenter i AZT gruppen (nukleosidanaloger), viste seg å ha en frapperende effekt (10,11). Samtidig hadde man fått nye tester som meget sensitivt tillot måling av virusmengden i blodplasma (6). Dette muliggjorde en omhyggelig monitorering av behandlingseffekten med de nye medikamentene.

Behandlingsgjennombruddet i 1996 har endret AIDS-sykdommens ansikt i alle vestlige land og medført en betydelig reduksjon av så vel dødelighet som sykelighet forårsaket av HIV-viruset (11,12). I årene etter 1996 er stadig nye HIV-medikamenter utviklet slik at man nå har et betydelig antall midler å velge mellom.

1.2 HIV-viruset

1.2.1 Virustypene

HIV-viruset tilhører gruppen retrovirus. Det eksisterer to hovedtyper HIV-virus, HIV-1 og HIV-2 (13). Det er HIV-1 viruset som helt dominerer den globale AIDS-epidemien i dag. HIV-2-infeksjoner forekommer først og fremst i Vest-Afrika og er meget sjelden i andre deler av verden.

HIV-1 omfatter fire forskjellige grupper: M,N, og O og den nylig oppdagede P-gruppen (13). Gruppene N, O og P er meget sjeldne utenfor Vest-Afrika, slik at den globale HIV-1-epidemien er dominert av M-virus. M-viruset finnes igjen i minst ni subtyper, samt i kombinasjonsformer av disse enkelte subtypene. I Europa og Nord-Amerika er den dominerende subtype av HIV-1 viruset B, men også andre subtyper påvises relativt ofte.

1.2.2 HIV-virusets opprinnelse

Alt taler for at HIV-viruset er oppstått i Afrika (13). Den alminnelige oppfatning er at HIV-virusene stammer fra beslektede retrovirus som forekommer hos en rekke forskjellige apearter i sub-Sahara Afrika. Man regner med at apevirus ved en rekke forskjellige anledninger i løpet av 1900-tallet har «hoppet over» til menneske og gjennomgått forandringer som har ført til oppståelse av dagens HIV-virus.

1.3 Smittemåtene

Hos en HIV-smittet person finnes viruset i alle kroppsvev og organer, og i større eller mindre grad i alle kroppsvæsker og ekskreter. I smittesammenheng er det først og fremst blod, sæd, sekret fra livmorhals og vagina samt analsekret som er viktige. Det dreier seg om tre hovedformer av smittemåter beskrevet nedenfor.

1.3.1 Seksuell smitte

Det dreier seg i de aller fleste tilfeller om smitte ved vaginalt eller analt samleie i hetero- eller homoseksuell sammenheng. Basert på en lang rekke studier fra forskjellige deler av verden (14,15,16), kan risiko for smitte ved samleie anslagsvis angis:

• Risiko for smitte av kvinne ved vaginalt samleie med HIV-positiv mann: 0,01–0,32 %

• Risiko for smitte av negativ mann ved vaginalt samleie med HIV-positiv kvinne: 0,01–0,1 %

• Risiko for smitte av negativ mann eller kvinne ved passivt analt samleie med HIV-positiv mann: 1,0 %

• Risiko for smitte av negativ mann ved aktivt analt samleie med HIV-positiv mann eller kvinne: 0,06–0,3 %

I praksis er det altså ikke noen vesentlig forskjell på menns og kvinners smitterisiko ved heteroseksuelt samleie, selv om enkelte undersøkelser har indikert en noe større risiko for kvinner enn for menn.

Det er meget viktig å understreke at ovennevnte tall for smitterisiko er gjennomsnittstall fra ulike undersøkelser og ikke sier noe sikkert om smitterisiko i en enkeltsituasjon. Det er store individuelle variasjoner både når det gjelder mottagelighet for smitteog når det gjelder smittsomhet hos en HIV-positiv person (14,15,16).

Når det gjelder mottagelighet for smitte, er denne delvis arvelig bestemt. Man kjenner blant annet visse genetiske faktorer som i betydelig grad beskytter mot HIV-smitte (17,18). Videre spiller betennelsesprosesser forbundet med sykdommer i kjønnsorganene en viktig rolle og vil øke mottageligheten for smitte betydelig (19). Det samme gjelder sårdannelser og skader i kjønnsorganene og analregionen, for eksempel i forbindelse med voldtekt, samt bruk av intrauterine prevensjonsformer som spiral. Omskjæring hos menn synes å beskytte i betydelig grad mot smitte, ihvertfall i heteroseksuell sammenheng (14).

Det er også en rekke faktorer som påvirker smittsomheten hos en HIV-positiv person. Virusmengden i blod er vanligvis korrelert med graden av smittsomhet (20). Stadium i HIV-infeksjonen er også en viktig faktor, i det en HIV-pasient er aller mest smittsom den første tiden etter smittetidspunkt og i de sene stadiene av en ubehandlet HIV-infeksjon (21). Også her spiller betennelsesprosesser i genitalia, for eksempel i forbindelse med kjønnssykdommer, en viktig rolle og vil øke smittsomheten (15,19). Det samme gjelder skader og sårdannelser i kjønnsorganene. Kvinner er vesentlig mer smittsomme i menstruasjonsperioden enn ellers.

Smitte kan i seksuell sammenheng også skje ved kontakt mellom munn og kjønnsorganer (22), men dette er langt mindre hyppig enn smitte ved vaginalt eller analt samleie. I praksis er det kun fellatio, dvs. penil-oral kontakt som er viktig her. I denne sammenhengen er det rimelig å anta at ejakulasjon øker smitterisikoen, men noen dokumentasjon for dette foreligger ikke (22).

HIV-smitte ved kyssing er etter all sannsynlighet særdeles sjelden, men er beskrevet.

1.3.2 Smitte med blod og blodprodukter

1. Innen helsevesenet vil HIV-overføring med med blod eller blodprodukter inkludert plasma være en viktig form for smitte, såfremt forebyggende tiltak med HIV-testing av blodgivere ikke er iverksatt (23,24).

   Ikke sjelden vil helsepersonell ved arbeidsuhell bli utsatt for blod- eller vevsvæske fra HIV-pasienter, først og fremst ved sprøytestikk eller ved direkte sprut av pasientmateriale mot slimhinner, for eksempel i munn og øyne. Smitte i denne sammenheng er imidlertid sjelden (25).

2. Injiserende rusmiddelbrukere som driver sprøytedeling, vil kunne overføre HIV med «fellessprøyte» som ofte vil inneholde noe blod fra forrige bruker (26).

1.3.3 Smitte mor – barn

En gravid HIV-positiv kvinne vil kunne smitte sitt barn, særlig i slutten av svangerskapet eller i forbindelse med selve fødselen. Man regner med en smitterisiko på 25–30 % så fremt moren ikke er under adekvat medikamentell behandling (9). Er hun tilfredsstillende behandlet, vil risikoen være under 1–2 % (27). En mor kan også smitte sitt barn ved amming, siden viruset finnes i morsmelk.

1.3.4 Andre teoretisk mulige, men meget sjeldne smittemåter

En rekke undersøkelser utført i de siste 25 år på ulike steder i verden har kunnet utelukke at det foreligger risiko for HIV-smitte ved vanlig sosial kontakt, også i familiesammenheng, forutsatt at det ikke dreier seg om seksuell kontakt eller sprøytedeling mellom familiemedlemmer.

Teoretisk burde man forvente en viss risiko for smitteoverføring hvis blod eller annen HIV-holdig væske fra en pasient kommer i direkte kontakt med et åpent hudsår eller slimhinner hos en HIV-negativ person. Det har gjennom de siste 20 år kun vært beskrevet en håndfull tilfeller hvor slik smitte kan tenkes å ha skjedd.

Overføring av HIV-smitte ved stikkende/bitende insekter er aldri dokumentert og forekommer etter all sannsynlighet ikke.

1.3.5 Superinfeksjon

Det har vært kjent i flere år at en HIV-positiv person kan bli smittet på ny med en annen HIV-stamme. Nye studier tyder på at slik superinfeksjon trolig skjer adskillig hyppigere enn man tidligere var klar over (28). Ofte vil en slik superinfeksjon trolig ikke ha noen åpenlyst negative konsekvenser. I situasjoner hvor slik superinfeksjon skjer med resistent virus (se senere), kan dette få negative følger for den smittede part (29). I praksis vil det imidlertid ofte være vanskelig å påvise at superinfeksjon har funnet sted.

1.4 HIV-epidemiens utbredning og dynamikk

Siden AIDS-epidemiens utbrudd har HIV-viruset spredd seg til alle bebodde kontinenter. I følge estimater fra UNAIDS har den globale epidemien vært relativt stabil siden 2000, men på et uakseptabelt høyt nivå. I 2007 regnet man med at 33 millioner levde med HIV-infeksjon og at over 25 millioner allerede var døde. I årene fra 2001 til 2007 regnet man med ca. 3 millioner nye tilfelle av HIV-infeksjon pr. år (30).

Selv om sub-Sahara Afrika har bare 10 % av verdens innbyggere, er dette området det hardest rammede med ca. to tredjedeler av alle individer som lever med HIV-infeksjon og ca. tre fjerdedeler av årlige AIDS-dødsfall. Den afrikanske AIDS-epidemien er først og fremst drevet ved heteroseksuell smitte. Ca. 10 % av HIV-tilfellene skyldes imidlertid smitte med blod og blodprodukter i helsevesenet på grunn av inadekvat forebyggelse.

I de senere år har HIV-epidemien også spredd seg til Østen og rammet tidlig Thailand (31). Epidemien er også under utvikling i Kina og India, hvor svært aktiv forebyggelse er nødvendig for å hindre en katastrofe i disse folkerike landene. I flere andre asiatiske land er HIV-infeksjon fortsatt relativt sjelden.

HIV-epidemien i Asia har hittil vært drevet først og fremst ved heteroseksuell smitte og sprøytemisbruk.

I Europa representerer HIV / AIDS fortsatt et betydelig folkehelseproblem, men det er store forskjeller mellom de ulike regionene både når det gjelder HIV-spredningens dynamikk og de affiserte risikogrupper (32).

I Vest-Europa, som i WHO-sammenheng omfatter også Spania, Portugal og Italia, dominerer smitte i gruppen menn som har sex med menn, hvor det er en viss økning, men også heteroseksuell smitte spiller en betydelig rolle, blant annet hos personer med tilknytning til høyendemiske områder i verden, særlig Afrika.

I den sørlige del av regionen (Italia, Spania, Portugal) utgjør sprøytemisbrukere en stor andel av HIV-populasjonen. Omfattende forebyggelsesprogrammer og antiretroviral terapi har redusert sykelighet og død i regionen.

I Sentral-Europa er HIV-epidemien nokså stabil på et relativt lavt nivå, med de samme risikogrupper som i vest.

I Øst-Europa har det i siste tiår skjedd en ganske dramatisk økning av HIV-tilfeller, særlig blant sprøytemisbrukere, men også ved heteroseksuell smitte.

Også i USA representerer HIV-epidemien et betydelig folkehelseproblem med over 1 million amerikanere med HIV-infeksjon i 2007 (30). Smitte i gruppen menn som har sex med menn, dominerer, fulgt av heteroseksuell overføring. Gruppen afroamerikanere er hardest rammet, fulgt av den hispaniske befolkningsgruppen.

I Norge er det siden det første tilfelle av AIDS diagnostisert i januar 1983 (3), diagnostisert i alt 4897 HIV-infeksjoner frem til utgangen av 2011, 3295 menn og 1602 kvinner (33). Den største gruppen anses heteroseksuelt smittet, men over to tredjedeler av disse er smittet i høyendemiske land utenfor Norge. Den største gruppen som er smittet i Norge, er derfor menn som har sex med menn, som i alt utgjør 31,6 % av tilfellene, mens sprøytemisbruk var bakgrunnen for 11,9 % av alle tilfeller.

Frem til utgangen av 2011 var det i alt 68 tilfeller av smitte fra mor til barn. Siste påviste tilfelle av perinatal smitte hos barn født i Norge var i 2000.

1.5 Hvordan forårsaker HIV-viruset sykdom?

Etter at smitte er skjedd, for eksempel i seksuell sammenheng, vil viruset i de første 2–3 dager være lokalisert til smittestedet, det vil si genitalia. Deretter skjer det en massiv spredning av viruset til de aller fleste av kroppens vev og organer (34).

I løpet av snart 30 års AIDS-forskning er vår viten om HIV-virusets sykdomsfremkallende egenskaper økt sterkt (35). Fortsatt er det imidlertid en del vi ikke vet om sykdomsmekanismene.

Den rådende oppfatning i dag er at sykdom forårsaket av HIV-viruset dels skyldes ødeleggelsen av pasientens immunsystem med utvikling av alvorlig immunsvikt, dels ved at infeksjonen forårsaker en kronisk betennelsestilstand med en rekke mulige sykdomskonsekvenser. Disse to mekanismene påvirker hverandre også gjensidig, blant annet ved at den ulmende, kroniske betennelsen forsterker utviklingen av immunsvikt.

1.5.1 HIV-relatert immunsvikt

Som andre virus kan HIV-viruset bare overleve inne i levende celler. Hvilke celler som angripes, er forskjellig for ulike virus. HIV-virusets evne til å forårsake immunsvikt er først og fremst knyttet til at virusets foretrukne målcelle er de såkalte CD4-positive T-cellene (7). Denne celletypen som er helt sentral i immunsystemet, koordinerer og forsterker en lang rekke immunologiske reaksjoner av betydning for infeksjonsforsvaret (36).

HIV-viruset binder seg til spesielle receptorer på de CD4-positive T-lymfocyttenes overflate (CD4-molekylet og kjemokinreceptorer), og dette fører til at viruset trenger inn i T-cellen og setter i gang sin livssyklus.

Virusets arvestoff (genomet) som er av RNA-typen, får nå oversatt sin genetiske kode til DNA. Dette DNA blir så bygget inn i vertscellens DNA i kromosomene. Fra da av kan HIV-viruset «overta» kontrollen over cellen og sette i gang en massiv produksjon av nye viruspartikler. Disse forlater den smittede cellen som dør i løpet av 1–2 døgn, for så å invadere nye CD4-positive T-celler. Dette fører til en massiv og vedvarende ødeleggelse av CD4-positive T-celler (36).

Over lang tid vil pasientens immunsystem nesten klare å holde tritt med ødeleggelsen ved å produsere nye T-celler, men gradvis svikter denne kompensatoriske mekanismen (37,38). Resultatet blir en gradvis ødeleggelse av hele immunsystemet med alvorlig svikt i produksjonen av nye CD4 positive T-celler (38). Denne utviklingen kan følges klinisk ved måling av antall CD4-positive T-lymfocytter i blod. Dette tallet er i praksis mål for hvor alvorlig den HIV-utløste immunsvikten er blitt, og tillater en vurdering av risiko for at pasienten i nær fremtid utvikler de mange sykdomskomplikasjoner som er knyttet til immunsvikt.

1.5.2 Kronisk inflammasjon (betennelse)

HIV-infeksjonen fører til en vedvarende inflammatorisk prosess som forårsakes av flere faktorer (39). I de tidligste stadier av infeksjonen skjer det blant annet en særlig massiv ødeleggelse av CD4-positive T-celler i tarmslimhinnen som gjør at denne blir permeabel for biologisk aktive bakterieprodukter fra tarminnholdet (35,39). Slike produkter stimulerer betennelsesreaksjoner i pasientens kropp. Også reaksjoner på HIV-viruset selv utløser betennelsesprosesser (40).

Den kroniske betennelsen ved HIV-infeksjon synes å bidra til utvikling av komplikasjoner fra en rekke av kroppens organer som ikke direkte forårsakes av den virusutløste immunsvikten, men er beslektet med mer ordinære sykdomstilstander som ses i normalbefolkningen, særlig med økende alder (41,42,43). Disse ikke-immunsviktrelaterte HIV-komplikasjonene omtales nærmere nedenfor.

1.6 Det naturlige forløp av HIV-infeksjon

1.6.1 Primær infeksjon (akutt retroviralt syndrom)

Over halvparten av pasientene får i løpet av få uker etter smittetidspunktet et akutt sykdomsbilde som viser seg ved forbigående feber som kan ha preg av vanlig influensa, men ofte er assosiert med hovne lymfeknuter, sår hals og utslett (44). Sykdomsbildet kan også ligne mononukleose («kyssesyke»). Unntagelsesvis ses også alvorligere sykdomstegn, for eksempel tegn på hjernehinnebetennelse. I løpet av relativt kort tid blir pasienten i alminnelighet helt frisk og går inn i en langvarig, symptomfri periode, som hos et flertall av HIV-pasienter varer i mange år før sykdomstegn begynner å melde seg.

1.6.2 Kronisk symptomfri HIV-infeksjon

I denne perioden med kronisk HIV-infeksjon kan en del pasienter ha forstørrede lymfeknuter, som imidlertid ikke skaper noen problemer og oftest er et tilfeldig funn. I disse årene er HIV-infeksjonen imidlertid meget aktiv, og det skjer stadig en økende destruksjon av immunsystemet som omtalt ovenfor (36). Ved et naturlig forløp vil ca. halvparten av HIV-pasienter etter 10–11 år ha fullt utviklet AIDS, mens 40 % vil være nærmest symptomfrie (45,46).

Det er store individuelle variasjoner i tempoet i det naturlige sykdomsforløpet og prognosen når det gjelder utvikling av alvorlig immunsvikt, inkludert AIDS (45,46). Man kjenner bare delvis årsakene til dette.

Genetiske faktorer spiller en rolle (18). Pasientens alder er av betydning, idet eldre mennesker har et raskere sykdomsforløp enn yngre, med unntagelse av nyfødte som også viser en hurtig sykdomsutvikling. Virusmengden (dvs. HIV RNA i blod) spiller en rolle: Jo mer virus, jo raskere sykdomsutvikling (47). Nærvær av en del andre sykdommer, særlig infeksjonskomplikasjoner, synes også å ha en akselererende virkning på sykdomsutviklingen (48,49).

Uansatt de store individuelle variasjonene i sykdomsutviklingen vil det store flertall av pasienter før eller senere gå inn i en sykdomsfase med alvorlige komplikasjoner, eventuelt fullt utviklet AIDS, som ubehandlet vil være dødelig. Tiden fra debut av full AIDS-sykdom til død er gjennomsnittlig under 1 ½ år.

1.6.3 Immunsviktrelaterte sykdomskomplikasjoner

Det klassiske forløpet ved ubehandlet HIV-infeksjon er først og fremst preget av de mange manifestasjonene av immunsvikt forårsaket av viruset (45,46). Ikke sjelden blir den symptomatiske sykdomsfasen innledet med relativt trivielle sykdomstegn, for eksempel former for utslett.

Etter hvert som immunsvikten tiltar, vil pasienten imidlertid bli rammet av ulike former for infeksjoner. Noen av de mikrober som gir problemer, er også vanlige i normalbefolkningen, for eksempel pneumokokker som er en viktig årsak til lungebetennelse.

Mange viktige mikrober klassifiseres imidlertid som såkalte opportunister, det vil si mikrober som stort sett kun er i stand til å gi sykdom hos pasienter med svekket immunforsvar.

I tillegg til infeksjoner sees også enkelte spesielle kreftformer som opptrer særlig hos individer med svekket immunforsvar, for eksempel former for lymfom (lymfekreft) og såkalt Kaposi-sarkom.

Enkelte av disse viktige immunsviktkomplikasjoner skal nevnes ganske kort:

• Lunger: Lungebetennelse er vanlig og kan dels skyldes vanlig forekommende bakterier (særlig pneumokokker), men også en meget spesiell sopp (Pneumocystis) som bare rammer immunsviktpasienter. Tuberkulose er mange steder i verden en hyppig komplikasjon og vil kunne ramme tidlig i immunsviktutviklingen.

• Mage/tarmsystemet: Svært ofte ses infeksjoner med gjærsoppen Candida som dels kan gi betennelse i munnhulen med hvitlig belegg på slimhinnen, dels alvorligere betennelse i spiserøret som kan vanskeliggjøre næringsinntak. Også tarminfeksjoner med så vel vanlig forekommende bakterier som spesielle parasitter og virus sees ofte og kan gi kroniske, svære diarétilstander.

• Hud: I tillegg til relativt trivielle hudmanifestasjoner som hudsopp og eksem, kan man få manifestasjoner av den spesielle kreftformen Kaposi-sarkom, som også kan ramme andre deler av kroppen.

• Hjernen og nervesystemet for øvrig: En spesiell soppart (kryptokokker) kan gi en livstruende hjernehinnebetennelse, og spesielle parasitter og virus kan gi henholdsvis hjerneabscesser og diffus hjernebetennelse. Lymfekreft kan også oppstå i hjernen. Et spesielt virus (CMV) kan også forårsake en synstruende betennelse av netthinnen i øyet.

De ulike immunsviktkomplikasjonene inntreffer i typiske tilfeller i ulike stadier av pasientens immunsviktutvikling. Dette betyr at man i noen grad kan forutse og forebygge de vanligste komplikasjonene, når man kjenner immunsviktens grad bedømt ved CD4-tallet i blod.

Et vanlig trekk ved den naturlige immunsviktutviklingen hos HIV-pasienter er at flere immunsviktkomplikasjoner opptrer samtidig. Dette kan vanskeliggjøre diagnostikk og behandling.

Hos HIV-pasienter med svær immunsvikt synes også HIV-viruset selv å kunne fremkalle alvorlige sykdomskomplikasjoner. Det dreier seg blant annet om en alvorlig form for hjernebetennelse som oftest ender med demens (50). I noen tilfeller skyldes kroniske, svære diaré-tilstander trolig HIV-virusets egen effekt på tarmslimhinnen og ikke andre infeksjoner i tarmkanalen. Alvorlig vekttap synes også av og til å være direkte forårsaket av HIV-viruset og ikke av andre komplikasjoner.

1.6.4 Ikke-immunsviktrelaterte sykdomskomplikasjoner

I de siste årene er man blitt klar over at en HIV-pasient også har økt forekomst av en rekke sykdomstilstander som ikke skyldes immunsvikten direkte, men som trolig er knyttet til den vedvarende inflammasjonstilstanden som er nevnt ovenfor (39,43,51). Disse tilstandene, blant annet hjerte-karsykdom, affeksjon av sentralnervesystemet, benskjørhet, nyresykdom, diabetes, leversykdom og generell fysisk svekkelse, omtales nedenfor i forbindelse med antiretroviral behandling.

1.7 Diagnostikk

Diagnostikk av HIV-infeksjon skjer ved hjelp av to typer tester:

1. Påvisning av antistoffer mot HIV-viruset

2. Direkte påvisning av HIV-virus

1.7.1 Påvisning av antistoff mot HIV

Denne testingen foregår gjerne i to trinn (6). I første trinn benyttes spesielle screeningtester, dvs. tester som er relativt lite tidkrevende og kan benyttes til undersøkelse av et større antall blodprøver. Et positivt resultat med en slik screeningtest må alltid verifiseres med spesielle konfirmasjonstester hvor en annen metodikk benyttes. Disse testene er mer tidkrevende. Først når et positivt resultat foreligger etter konfirmasjonstesting, kan en HIV-infeksjon sies å være sikkert diagnostisert. Når antistoff mot HIV utvetydig er påvist, har pasienten alltid aktiv HIV-infeksjon.

Det tar vanligvis noen få uker etter smittetidspunkt før antistofftestene blir entydig positive. De fleste smittede pasienter vil ha påviselig antistoff innen de første tre måneder, men unntagelsesvis kan det såkalte «sero-negative vinduet» vare lenger, eventuelt opp til seks måneder.

Antistoffmetoden benyttes dels til klinisk diagnostikk av symptomfri eller symptomgivende HIV-infeksjon hos enkeltpasienter, dels til screening av blodgivere.

Bruk av antistofftesting hos enkeltindivider er indisert når det foreligger kliniske manifestasjoner som er suggestive for HIV-relatert immunsvikt. Testing benyttes også i tilfelle hvor man mener at det foreligger særlige risikofaktorer for HIV-infeksjon, selv om pasienten er symptomfri. Særlig i sistnevnte tilfeller har det hittil vært ansett som nødvendig å informere pasienten om testingen på forhånd.

1.7.2 Direkte påvisning av HIV-viruset

Viruset kan også påvises direkte som HIV RNA i blodplasma ved såkalt PCR-teknikk (6). Denne teknikken er meget sensitiv og kan påvise et antall viruspartikler på under 50 partikler pr. milliliter blodplasma.

Denne teknikken brukes særlig til måling av virusmengden i blod hos pasienter under medikamentell behandling.

Direkte HIV-påvisning med PCR-teknikk benyttes også i spesielle tilfelle til individuell klinisk diagnostikk.

Også tester som påviser spesielle HIV-antigener benyttes (6), men da oftest i kombinasjon med antistofftester.

1.8 Antiretroviral terapi (ART)

1.8.1 Medikamentgruppene

Det har vært en ganske rask utvikling av HIV-medikamenter i de senere år. I dag foreligger ca. 25 forskjellige medikamenter, som fordeler seg på seks forskjellige hovedgrupper (52,53). Denne inndelingen er først og fremst basert på medikamentets angrepspunkt, og i enkelte tilfeller også på den kjemiske struktur av medikamentet. Fire av disse medikamentgruppene angriper spesielle enzymer som er sentrale for virusets livssyklus inne i CD4-positive T-celler, mens to av gruppene hindrer viruset i å feste seg til sine receptorer på T-cellens overflate og forhindrer på denne måten infeksjon av cellen.

1.8.2 Indikasjon for behandling

Alle pasienter med sykdomstegn som skyldes HIV-infeksjonen, skal behandles.

Videre skal alle pasienter med CD4-tall under 300–350 pr. mm³ blod behandles ut fra gjeldende retningslinjer (53,54).

Det er også aktuelt å starte behandling i tilfeller hvor CD4-tallet faller særlig raskt.

I Norge har vi ikke vektlagt virusmengden (målt som HIV RNA med PCR-teknikk) i blodplasma alene som indikator for behandling.

I tillegg til de konvensjonelle kriteriene for behandlingsstart som er nevnt ovenfor er det imidlertid i økende grad blitt vanlig å legge en viss vekt på flere andre sykdomsforhold hos pasienten. Det dreier seg blant annet om nærvær av visse kreftformer, kronisk virus-hepatitt (hepatitt B og C), og risiko for hjerte-karsykdom (54). Også pasientens alder tas ofte med i vurderingen. Tidlig behandlingsstart er enda viktigere for eldre pasienter enn yngre.

Alle HIV-positive gravide kvinner skal behandles, selv om de for øvrig ikke tilfredsstiller de vanlige kriteriene for behandlingsstart.

Nylig publiserte tidlige resultater fra en pågående studie av stabile, heteroseksuelle par hvor den ene part er HIV-positiv, viste en markant reduksjon av HIV-smitte der antiretroviral terapi ble gitt (55). Det kan derfor bli aktuelt å tilby terapi til den HIV-positive part i slike parforhold, selv om konvensjonelle kriterier for terapistart ikke skulle foreligge.

HIV-medikamenter benyttes også som nevnt nedenfor (kap. 13), i spesielle situasjoner for å forebygge infeksjon.

1.8.3 Gjennomføring av terapi

Antiretroviral terapi forventes å være livslang, idet viruset ikke utryddes fra organismen med dagens medikamenter selv om virusmengden i kroppen oftest reduseres drastisk. Behandlingen krever relativt hyppige kliniske kontroller med måling av CD4-tallet i blod, måling av virusmengde (HIV RNA) i blodplasma, samt en rekke ordinære blodprøver med tanke på mulige bivirkninger av behandlingen (55).

Mens de første medikamentelle regimene vi fikk i 1996, ofte representerte en betydelig belastning på pasientene både på grunn av høyt antall tabletter og restriksjoner når det gjaldt matinntak, eventuelt faste i forbindelse med tablettinntak, er dagens regimer langt mer pasientvennlige.

1.8.4 Resultater av antiretroviral terapi

I 80–90 % av tilfellene vil virusmengden i blod i løpet av de første månedene falle under påvisningsgrensen for PCR-tester til måling av HIV RNA. Dette er et viktig første mål for behandlingen.

Videre vil antallet CD4-positive T-lymfocytter i blod gradvis stige i de første månedene, og denne stigningen vil kunne fortsette de første par årene. Mange pasienter får CD4-tall i normalområdet som tegn på en vesentlig forbedring av immunsystemet (56).

Normaliseringen av pasientens infeksjonsforsvar forebygger meget effektivt immunsviktkomplikasjoner, særlig infeksjoner, og en vellykket behandlet pasient vil oftest være frisk og symptomfri. Den frapperende effekten av moderne antiretrovirale behandling har helt endret HIV-/AIDS-sykdommens ansikt i de vestlige land (11,57). Det store flertall av pasientene behandles i dag poliklinisk uten behov for kostbare og langvarige sykehusinnleggelser som preget HIV-/AIDS-behandlingen i årene før 1996. Millioner av pasient-år er vunnet med betydelige samfunnsøkonomiske gevinster (12).

En rekke studier viser imidlertid at selv vellykket behandlede HIV-pasienter muligens ikke vil ha helt den samme livslengde som befolkningen for øvrig (58,59). Sen diagnose av HIV-infeksjonen er en viktig ugunstig faktor (60).

1.8.5 Medikamentbivirkninger

Bivirkninger sees ikke sjelden med antiretrovirale medikamenter (61). Et stort antall slike bivirkninger kan forekomme og kan ramme ulike organsystemer. Noen av disse er relativt harmløse, mens andre kan være så alvorlige at det aktuelle medikamentet må erstattes med et annet.

Noen av de vanlige bivirkningene er knyttet til alle midler i en medikamentgruppe, mens andre er assosiert kun med enkeltmedikamenter. En del aktuelle bivirkninger melder seg relativt tidlig etter behandlingsstart, mens andre først gir problemer etter lengre tids behandling, eventuelt etter flere år.

Blant tidlige bivirkninger sees relativt ofte diaré-problemer forårsaket av proteasehemmere. Flere medikamenter kan gi et hissig, allergisk utslett. Et vanlig brukt medikament gir påvirkning av sentralnervesystemet, blant annet i form av uttalt tretthet og må derfor tas om kvelden. Dette medikamentet kan også forsterke en kronisk depresjon. Uttalt anemi sees også med enkelte såkalte nukleosidanaloger, blant annet AZT. Toksisk påvirkning av leveren sees med flere medikamenter (62).

Av sene bivirkninger som til dels kan være ganske alvorlige, er uttalte stoffskifteforstyrrelser, blant annet påvirkning av fettstoffskiftet med abnorme konsentrasjoner av kolesterol og andre fettstoffer i blod. Hos noen pasienter ses også abnorm omfordeling av fettvevet i kroppen som blant annet kan gi betydelige kosmetiske problemer med akkumulering av fettvev i abdomen og nakkeregionen, mens det kan komme en uttalt avmagring i ansikt, legger og underarmer (61). Enkelte pasienter utvikler diabetes.

Forstyrrelsene i fettstoffskiftet bidrar trolig til den overhyppighet av hjerte-karsykdom som sees hos HIV-pasienter, men her kommer også andre viktige faktorer inn, først og fremst den kroniske betennelsesprosessen (se nedenfor).

Enkelte medikamenter kan gi en kronisk nyresykdom, og kan påvirke bensubstansen i skjelettet. Noen medikamenter kan forårsake en betennelse i perifere nerver.

En viktig del av legens oppgave ved kontroller av pasienter under ART er påvisning av mulige bivirkninger. I de fleste tilfeller kan man løse bivirkningsproblemet ved å skifte ut det aktuelle medikamentet med et annet.

1.8.6 Medikamentinteraksjoner

En rekke HIV-medikamenter omsettes i kroppen via de samme biokjemiske mekanismer som mange andre vanlig anvendte medikamenter. Ikke sjelden vil HIV-pasienter også benytte slike medikamenter for andre sykdomstilstander, og betingelsene for såkalte interaksjoner mellom disse og pasientens HIV-medikamenter er da ofte tilstede (63). Det er flere mulige konsekvenser av dette. HIV-medikamentene kan nedbrytes raskere enn normalt og medføre dårligere effekt på HIV-viruset. Alternativt får man redusert nedbrytning av HIV-medikamentene med opphopning av mulig toksiske mengder i kroppen. Tilsvarende vil slike interaksjoner kunne føre til at de andre medikamentene pasienten tar, får en forstyrret omsetning med enten svekket effekt eller toksisitet som resultat.

Antallet medikamentinteraksjoner hvor HIV-medisiner er involvert, er i dag meget stort og krever betydelig innsikt hos den behandlende lege. Dette problemet vil øke ytterligere etter hvert som HIV-populasjonen eldes, siden medikamentbruken normalt øker med alderen (64,65).

1.8.7 Årsaker til terapisvikt

Av og til vil den antiretrovirale behandling som er startet, på et visst tidspunkt svikte. Dette viser seg oftest ved at virusmengden i blod som måles ved legekontrollene, begynner å stige, mens CD4-tallet som er mål for graden av immunsvikt, etter en tid vil begynne å falle.

Det er flere mulige årsaker til behandlingssvikt.

En av de vanligste årsakene er at pasienten ikke har tatt sin medikasjon regelmessig. Viktige faktorer som kan føre til dårlig medikamentetterlevelse, er depresjon, kognitive forstyrrelser, rusmiddelbruk og dårlig informasjon om viktigheten av regelmessig medikamentinntak.

Ved visse kroniske sykdomstilstander i fordøyelseskanalen kan også oppsugingen av HIV-medikamentene ha vært for lite effektiv. Videre kan medikamentinteraksjoner som nevnt ovenfor, ha svekket effekten av HIV-medisinen på viruset.

I alle tilfeller hvor HIV-viruset over tid blir påvirket av for lave medikament-konsentrasjoner, er risikoen betydelig for at viruset skal utvikle resistens mot de aktuelle medikamentene (66). Fordi viruset klarer å formere seg når medikamentpåvirkningen er inadekvat, vil det oppstå mutasjoner i viruset som ikke lenger er påvirkelige av de aktuelle HIV-medikamentene. Dette vil i alminnelighet nødvendiggjøre utskifting av medikamenter, hvis resistens-undersøkelser som er en viktig del av HIV-behandlingen i dag, bekrefter at pasientens virus har utviklet resistens. Undersøkelsene vil da også gi opplysninger om hvilke medikamenter som er hensiktsmessige som erstatning.

Resistensutvikling er en fryktet komplikasjon under antiretroviral terapi og må med alle midler forebygges. Hos en mindre gruppe av pasienter har viruset etter års mer eller mindre inadekvat terapi utviklet resistens mot de fleste av våre HIV-medikamenter. Dette medfører store problemer og mulig utvikling av alvorlig immunsvikt med komplikasjoner.

1.8.8 Omkostninger ved ART

Moderne antiretroviral terapi er meget kostbar, først og fremst på grunn av høy medikamentpris. Et vanlig medikamentregime vil stort sett komme på ca. 100 000 kroner pr. år. I tillegg kommer utgifter til regelmessige legekontroller med til dels spesialisert blodprøvetakning. Dette er årsaken til at det i alt vesentlig er kun de rike, industrialiserte land som har kunnet tilby sine borgere fullgod antiretroviral terapi. I de fattige deler av verden hvor majoriteten av HIV-pasienter tross alt befinner seg, er det fortsatt store mangler når det gjelder både tilbud av ART, og den infrastruktur som kreves for å gjennomføre slik behandling på en forsvarlig måte etter vestlig standard (67).

1.9 Smittsomhet under ART

Som omtalt ovenfor er det en rekke faktorer som spiller en rolle for seksuell overføring av HIV, både hos mottageren og hos smittebæreren. Av disse er virusmengden i blod en viktig faktor (20,68). Under vellykket ART reduseres virusmengden i kroppen sterkt, og et stort antall pasienter har ikke lenger påviselig virus i blod ved PCR-testing. Det er all grunn til å tro at en slik pasient er mindre smitteførende enn før behandlingen ble satt inn, da virusmengden i kroppen var vesentlig høyere. Hvis man derfor sammenligner den gjennomsnittlige smittsomhet hos en større gruppe vellykket behandlede HIV-pasienter med en tilsvarende pasientgruppe som ikke får behandling, kan det ikke være tvil om at den behandlede gruppen vil være vesentlig mindre smittsom. Resultatene av den tidligere omtalte, pågående studien av stabile, heteroseksuelle par (55) tyder også sterkt på dette.

Enkelte har også hevdet at man hos den enkelte HIV-pasient kan erklære smittefrihet når HIV RNA ikke lenger er påviselig i blod. Det vakte betydelig oppmerksomhet internasjonalt da en sveitisk komité av medisinere i januar 2008 publiserte en erklæring hvor det ble hevdet at HIV-pasienter under behandling som tok sine medikamenter regelmessig, gikk til regelmessige legekontroller, og hadde virusmengde (HIV RNA) i blod under 40 kopier/ml i minst 6 måneder, ikke medførte noen seksuell smitterisiko forutsatt at pasienten og/eller partneren ikke hadde noen annen seksuelt overførbar infeksjon (69).

Den sveitsiske rapporten som ikke var basert på egne forskningsresultater, men kun på gjennomgang av en rekke publikasjoner fra forskjellige deler av verden, førte til omfattende debatt, og konklusjonene har vært gjenstand for betydelig kritikk av en rekke HIV-eksperter og tunge offisielle institusjoner innen HIV-arbeid og -forskning, inkludert WHO (70,71,72,73,74,75). Rapporten baserte seg på et relativt lite antall ukontrollerte studier av heteroseksuell overføring, og premissene for konklusjonen anses som urealistiske i daglig HIV-sammenheng. Den ignorerer den økende smitterisikoen med økende antall samleier, og baserer seg på den uholdbare påstand at virusmengde i sæd og kvinnelige genitalsekreter absolutt følger virusmengden i blod. Ut fra dagens kunnskaper kan denne rapportens anbefalinger derfor ikke legges til grunn for pasientinformasjon og forebyggende HIV-arbeid. En behandlet HIV-pasient må fortsatt forholde seg til de vanlig anbefalte tiltak for forebyggelse av smitteoverføring, først og fremst kondombruk.

1.10 Medisinske problemer under ART

Moderne antiretroviral terapi er som nevnt meget effektiv hos flertallet av pasienter når det gjelder undertrykkelse av virusformering og betydelig bedring, til dels normalisering av immunforsvaret. Hos slike pasienter vil de klassiske immunsviktkomplikasjonene ikke lenger representere noen vesentlig trussel.

Det er også vist at den vedvarende, ulmende inflammasjonsprosessen som også er forårsaket av HIV-infeksjonen, reduseres under ART, til dels betydelig. Denne inflammasjonen elimineres imidlertid ikke helt hos pasienter under behandling (40). Det er økende holdepunkter for at denne vedvarende betennelsesprosessen er en viktig bidragende faktor til den økte hyppighet av en rekke medisinske komplikasjoner som synes å ramme HIV-pasienter hyppigere enn i normalbefolkningen (39,41,43). Det dreier seg ikke om de tidligere omtalte «klassiske» immunsviktkomplikasjonene som preger det naturlige forløp av HIV-infeksjon på grunn av gradvis ødeleggelse av immunsystemet.

De komplikasjonene man nå i økende grad ser hos HIV-pasienter, er derimot «ordinære» sykdommer og sykdomskomplikasjoner som også ses i befolkningen for øvrig, og da i stadig økende grad ved tiltagende alder (64,65,76). På mange måter kan det derfor se ut som om en HIV-pasient har en akselerert aldringsprosess med de komplikasjoner dette medfører. Mens det store flertall av dødsårsakene ved HIV/AIDS tidligere skyldtes immunsviktkomplikasjoner, skyldes i dag over 50 % av dødeligheten slike ikke-immunsviktrelaterte sykdommer og komplikasjoner. Forholdene kompliseres imidlertid ved at de antiretrovirale medikamentene i seg selv i noen grad synes å bidra til komplikasjonene gjennom toksiske effekter over tid (77,78). Videre spiller også livsstilsfaktorer hos HIV-pasienter en rolle ved disse tilstandene.

1.10.1 Hjerte-karsykdom

I forhold til normalbefolkningen har HIV-pasienter en økt forekomst av atheromatose og relatert hjerte-karsykdom (41,79). Hyppigheten av akutt hjerteinfarkt er dobbelt så høy som hos ikke HIV-positive i samme aldersgruppe. Forskjellen mellom HIV-pasienter og normalbefolkningen når det gjelder hjerte-karsykdom, øker ytterligere med alderen.

De samme livsstils- og risikofaktorer som disponerer for hjerte-karsykdom i normalbefolkningen er naturligvis også operative hos HIV-pasienter, og flere etablerte risikofaktorer er hyppigere, for eksempel røyking. Det samme gjelder hyperlipidemier, blant annet økte kolesterolverdier. Enkelte HIV-medikamenter, særlig proteasehemmerne, bidrar til disse unormale lipidverdiene. Det er imidlertid høyst sannsynlig at den ulmende inflammasjonen hos HIV-pasienter er en viktig faktor ved hjerte-karsykdom i denne gruppen, siden også atherosklerose i normalbefolkningen er assosiert med inflammatoriske prosesser (80).

1.10.2 Kreftsykdommer

Mens de kreftsykdommene som er knyttet til immunsvikten ved HIV-infeksjon, er gått ned i hyppighet etter at flere og flere HIV-pasienter får antiretroviral terapi, er det etter hvert kommet en viss økning av mere vanlige cancer-former som også ses i normalbefolkningen, og da særlig i den eldre del av befolkningen (41,42,65). Det dreier seg for eksempel om prostatakreft, analkreft og lungekreft. Også her bidrar nok spesielle livsstilsfaktorer.

1.10.3 Kognitive problemer og demens

I de første årene av AIDS-epidemien, da man ikke hadde mulighet for å stanse den ubønnhørlige immunsviktutviklingen, var alvorlig AIDS-demens ikke uvanlig i de langtkomne tilfellene (45,46). Etter innføringen av ART er AIDS-demensen blitt sjelden. Det viser seg imidlertid at finere undersøkelser av hjernefunksjoner avslører abnorme forhold hos en relativt stor prosent av HIV-pasienter, også under tilsynelatende vellykket behandling (81,82). I en del tilfeller er disse kognitive fortyrrelsene nærmest symptomfrie og interfererer ikke med hverdags- og arbeidsliv. Hos enkelte HIV-pasienter spiller imidlertid hjerneaffeksjonen en viss rolle. Det er holdepunkter for at den kroniske inflammatoriske aktiviteten ved HIV-infeksjon kan være en viktig faktor i mekanismen ved disse forstyrrelsene (83).

1.10.4 Benskjørhet (osteoporose og osteopeni)

Sammenlignet med normalbefolkningen har HIV-pasienter økt forekomst av benskjørhet, og dette kan føre til en viss økt hyppighet av benbrudd (79). Det gjelder både menn og kvinner, selv om kvinner etter menopausen er mest utsatt. Igjen synes det som om kronisk betennelsesaktivitet er en viktig faktor bak benforstyrrelsene. Enkelte medikamenter synes å kunne bidra til benskjørheten.

1.10.5 Kronisk nyresykdom

Forekomsten av nyresykdom er hyppigere hos HIV-pasienter. Både kronisk betennelse og enkelte medikamenter bidrar her (41).

1.10.6 Leversykdom

Det er mange årsaker til kronisk leversykdom hos HIV-pasienter. Hepatitt B-virus og særlig hepatitt C-virus som er viktige årsaker til kronisk leversykdom generelt, forekommer i økt hyppighet hos HIV-pasienter. Videre er det enkelte HIV-medikamenter som kan ha toksiske effekter på leveren og gi kronisk leversykdom (62). Imidlertid spiller nok også her den underliggende betennelsesprosessen en rolle.

1.10.7 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus (sukkersyke) er noe hyppigere hos HIV-pasienter enn i normalbefolkningen. Her spiller nok blant annet enkelte medikamenters evne til å forårsake forstyrrelser i fett/glukosestoffskiftet en rolle.

1.10.8 Fysisk svekkelse

Hos HIV-pasienter er det en økt forekomst av generell fysisk svekkelse blant annet når det gjelder muskelkraft, som ellers er assosiert med aldringsprosessen (41,65).

Alle de nevnte sykdomskomplikasjonene er i og for seg velkjente tilstander som øker med tiltagende alder og oppfattes som aldersrelaterte komplikasjoner i befolkningen generelt. Det er interessant at det også ved den normale aldringsprosess er påvist ulmende inflammasjon og immunologiske forstyrrelser som minner om det man ser ved HIV-infeksjon (42,76). Dette kan bety at det ikke bare dreier seg om overfladiske likhetspunkter, men at mekanismene ved de ikke-immunsviktrelaterte sykdomskomplikasjoner ved HIV-infeksjon er beslektet med mekanismene som er operative med økende alder i normal-befolkningen. Enkelte AIDS-forskere er derfor av den oppfatning at det foreligger en prematur aldringsprosess ved HIV-infeksjon. Dette er imidlertid ikke endelig fastslått (77,78).

Det er grunn til å frykte at de ikke-immunsviktrelaterte komplikasjonene knyttet til betennelse vil spille en større og større rolle i årene fremover etter som vi får en stadig større populasjon av aldrende HIV-pasienter, hvor den normale aldringsprosessen med sine komplikasjoner kommer i tillegg til HIV-infeksjonens følger.

1.11 Andre vedvarende problemer hos ART-behandlede pasienter

1.11.1 Fortsatt smittsomhet

Et betydelig problem som særlig er aktuelt hos yngre HIV-pasienter, er erkjennelsen av at de har en kronisk HIV-infeksjon og fortsatt kan være smitteførende med de konsekvenser det har i blant annet seksuell sammenheng. I Norge har helsevesenet i allminnelighet understreket at HIV-pasienter er forpliktet til å informere potensielle seksualpartnere om sin HIV-infeksjon før et forhold innledes. Dette oppleves som svært vanskelig av en del HIV-pasienter som ofte har ubehagelige erfaringer med potensielle partneres reaksjon. En del HIV-pasienter lykkes derfor ikke i å etablere mer permanente forhold.

1.11.2 Assistert befruktning

I mange parforhold der den ene part er HIV-positiv, ønsker paret barn. Et viktig fundament i det forebyggende arbeid mot HIV-smitte har alltid vært sterke anbefalinger om «sikker sex». I praksis betyr dette bruk av kondom. Siden selv vellykket behandlede HIV-pasienter fortsatt må ansees som potensielt smitteførende, gjelder krav om beskyttet sex stadig. Skal et par hvor den ene part er HIV-positiv, kunne få egne barn, kreves derfor hjelp fra helsevesenet til assistert befruktning. I tillegg til forebyggelse av HIV-smitte vil slik behandling også av og til være ønskelig fordi både HIV-positive kvinner og menn kan ha nedsatt fertilitet.

Tre ulike prosedyrer er aktuelle ved assistert befruktning hos HIV-positive par (84,85):

• Intrauterin inseminasjon (IUI) hvor mannens sæd benyttes til inseminasjon av kvinnen.

• In vitro-fertilisering (IVF) hvor befruktning av egget skjer utenfor kvinnens kropp ved blanding av uthentede egg og spemier, og det befruktede egg så anbringes i kvinnens uterus.

• Intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI) hvor egget befruktes utenfor kvinnens kropp ved innføring av enkeltspemier i det uthentede egg under mikroskopisk veiledning, og det befruktede egg så anbringes i kvinnens uterus.

I de tilfeller hvor mannen er HIV-positiv, må hans sæd prepareres ved såkalt «sædvask», som fjerner HIV-viruset og gjør det trygt å benytte spermiene til den ønskede prosedyre. Før den rensede sæd anvendes, gjøres for sikkerhets skyld undersøkelse på mulig gjenværende HIV-virus med meget sensitiv teknikk.

Når de ovennevnte prosedyrer benyttes, unngår man smitteeksposisjon av den HIV-negative part. Assistert befruktning har vært benyttet i en rekke land i mange år, og et betydelig antall svangerskap og fødsler uten HIV-smitte av partnere eller barn har vært resultat av dette (84).

En helt nødvendig forutsetning for assistert befruktning der kvinnen er HIV-positiv, er at hun følges nøye under svangerskapet med antiretroviral behandling, som også gies til det nyfødte barn i en periode etter fødselen. Moren må heller ikke amme barnet.

Under henvisning til bioteknologiloven har myndighetene i Norge foreløpig stilt seg avvisende til assistert befruktning hos HIV-positive par, som hittil har måttet henvises til utenlandske klinikker.

I de tilfeller hvor kvinnen er HIV-positiv, har det blant annet vært anført som støtte for en restriktiv holdning vedrørende assistert befruktning at risikoen for HIV-smitte av barnet som i dag er under 1–2 %, fortsatt er uforsvarlig høy. Videre har det vært hevdet at de antiretrovirale medikamentene som moren må ha under graviditeten, kan ha uakseptable toksiske effekter på fosteret. Omfattende erfaringer i en rekke land tyder imidlertid ikke på at dette er noe vesentlig problem når svangerskap og fødsel skjer etter gjeldende retningslinjer (86, 87, 88). Når det gjelder forekomst av medfødte misdannelser som følge av antiretroviral behandling, har man kunnet fremkalle slike i dyreforsøk med enkelte medikamenter. Slike medikamenter gis ikke til gravide kvinner, og heller ikke HIV-medikamenter hvor det rent teoretisk kunne tenkes å være et såkalt teratogent potensiale. Alt i alt har de medikamentene som man har ansett som trygge under svangerskapet, ikke medført økt hyppighet av medfødte misdannelser (87).

Basert på enkeltrapporter, har det vært diskutert om HIV-medikamenter kan ha skadevirkninger på fosteret ved å forårsake såkalt mitochondrie-toksisitet, men også her har man konkludert med at de anvendte medikamentregimer ikke medfører noen signifikant risiko (86).

Endelig har man i enkelte studier sett en viss økt tendens til for tidlig fødsel og prematuritet som sannsynligvis er assosiert med den antiretrovirale behandling. I land med høy standard på neonatalmedisinen representerer heller ikke dette noe stort problem (86).

1.11.3 Stigmatisering og psykososiale problemer

Det er ikke tvil om at flertallet av pasienter fortsatt opplever sin HIV-infeksjon som stigmatiserende og er meget opptatt av å hemmeligholde sin HIV-status. Dette representerer hos mange en vedvarende, betydelig psykisk belastning som kan bidra til psykososiale problemer som også kan ha andre årsaker.

1.12 Rettsmedisinske problemstillinger

I straffesaker hvor en person er tiltalt for å ha smittet en eller flere andre personer med HIV, anvendes ofte resultater fra undersøkelse av virustyper hos tiltalte og fornærmede for å avkrefte eller sannsynliggjøre at smitte har funnet sted.

HIV-viruset er meget heterogent i sin oppbygning (13). Den helt dominerende type HIV-1 forekommer i flere subtyper som ansees permanente, men innen hver subtype er det en meget stor variasjon med et meget høyt antall stammer som også stadig endrer seg under HIV-infeksjonens forløp hos det enkelte individ.

I rettsmedisinsk sammenheng utføres, i tillegg til bestemmelse av subtyper av de involverte personers virus, også såkalte fylogenetiske undersøkelser. Ved disse høyspesialiserte undersøkelsene som bare utføres i et fåtall laboratorier, fastlegges med avansert metodikk den molekylære oppbygning av virusstammene fra de involverte personene (89). Deretter sammenlignes virusene med tanke på graden av likhet i struktur. Tolkningen av slike analyser er meget krevende. Bare i enkelte tilfeller tillater resultatene entydige konklusjoner.

Hvis subtypen hos tiltalte er forskjellig fra fornærmedes, taler dette klart i mot at smitte har funnet sted.

Hvis på den annen side, ikke bare subtypene er identiske, men fylogenetiske analyser viser meget høy grad av likhet mellom tiltalte og fornærmedes virustyper, kan disse funnene isolert sett ikke taes til inntekt for at tiltalte har smittet fornærmede. For det første vil slike funn bare indikere at både tiltalte og fornærmede er del av en smittekjede med samme virustype, hvor ukjente seksualpartnere med samme virustype kan ha vært den primære smittekilden.

For det annet vil virusundersøkelsene alene i alminnelighet ikke kunne benyttes til å fastslå hvilken vei smitten eventuelt har gått mellom to personer med virustyper som utviser høygradig likhet.

I mange tilfeller vil fylogenetiske undersøkelser vise adskillige forskjeller mellom tiltaltes og fornærmedes virustyper. Hvis eventuelt smittetidspunkt ligger flere år tilbake, kan betydelige forskjeller ha utviklet seg mellom tiltalte og fornærmedes virus på grunn av HIV-virusets tendens til stadig endring. I slike tilfeller vil mulig smittesammenheng være ganske usikker.

Alt i alt må undersøkelser av virustyper i straffesaker tolkes med stor varsomhet (89,90). Slike resultater må sammenholdes med de øvrige funn fra etterforskningen og tillater i alminnelighet ikke definitive konklusjoner i forhold til tiltalen.

1.13 Forebyggelse av HIV-smitte

Forebyggende arbeid mot HIV/AIDS må drives på en bred front og må rettes mot så vel medisinske aspekter ved epidemien som sosiale og kulturelle faktorer som disponerer for HIV-smitte. De sistnevnte forholdene vil naturlig nok variere i ulike land og regioner. I det følgende skal kort omtales en del viktige medisinske tiltak som allerede er etablert eller er under utprøving ved forebyggelse av HIV-smitte.

1.13.1 Forebyggelse av smitte fra mor til barn

Allerede i 1994 ble det vist at forbehandling av en HIV-positiv, gravid kvinne med AZT i noen måneder før fødselen, fulgt av AZT-behandling til det nyfødte barn de første ukene etter fødselen, reduserte smitterisikoen for barnet fra 25–30 % til 8 % (9). Senere har forebyggende behandling av gravide HIV-positive kvinner vært benyttet, og med moderne kombinasjonsregimer er smitterisikoen for barnet redusert til under 1–2 % (27). I tilfelle hvor virusmengden hos kvinnen ikke er redusert tilfredsstillende, benyttes keisersnitt som også reduserer smitterisikoen (91). Videre frarådes den HIV-positive kvinne å amme sitt barn på grunn av smitte gjennom morsmelk. Man må da sikre barnets ernæring på annen måte, og dette kan representere et problem i en del utviklingsland.

Vedrørende eventuelle toksiske effekter av HIV-medikamenter på fosteret henvises til omtalen av assistert befruktning overfor.

1.13.2 Kondomer

Bruk av kondom har en klart forebyggende effekt mot HIV-smitte, og sterke anbefalinger av kondombruk har vært et av fundamentene i HIV-forebyggende arbeid fra epidemiens start. Kondombruk vil også beskytte mot flere andre seksuelt overførbare infeksjoner som vil kunne øke smitterisikoen for HIV ved ubeskyttet sex. Det skal imidlertid understrekes at selv konsekvent bruk av kondomer kun vil gi en ca. 80 % beskyttelse mot HIV-smitte (92).

1.13.3 Omskjæring

Det er vist at omskjæring av menn har en klart beskyttende effekt mot HIV-smitte for mannen i heteroseksuell sammenheng (14). Det er imidlertid ikke vist at kvinner beskyttes mot HIV-smitte ved sex med omskårne HIV-positive menn. Heller ikke er beskyttelseseffekten sikkert demonstrert hos menn som har sex med menn.

1.13.4 Posteksposisjonell profylakse

Posteksposisjonell profylakse, det vil si behandling med HIV-medikamenter av HIV-negative individer som nylig er blitt utsatt for HIV-smitte, har vært anvendt i en årrekke i helsevesenet i tilfeller hvor ansatte ved arbeidsuhell er blitt utsatt for HIV-positivt materiale, for eksempel ved sprøytestikk (25). Erfaringene gjennom årene har vist en viss effekt av denne prosedyren som er etablert ved alle sykehus. Behandlingen som gis som kombinasjon av flere medikamenter, skal startes senest innen 72 timer etter smittetidspunktet, men helst så tidlig som mulig. Den gis i alminnelighet i 4 uker etter tidspunktet for smitteeksposisjon.

I de senere år er tilsvarende posteksposisjonell profylakse i økende grad blitt benyttet også etter eksposisjon for seksuell smitte, blant annet i forbindelse med voldtekt (25). I denne sammenheng foreligger det imidlertid ingen dokumentasjon av eventuell effekt.

1.13.5 Preeksposisjonell profylakse

Ved preeksposisjonell profylakse forstås behandling med antiretrovirale medikamenter av HIV-negative individer som eksponerer seg for risikosex med mulighet for HIV-smitte. Slik profylakse kan gis enten som lokalbehandling i vagina eller som tabletter til oralt inntak (93,94). Det er nylig publisert preliminære resultater med begge disse strategiene som virker lovende. Det er imidlertid flere potensielt viktige innvendinger mot denne tilnærmingen til HIV-profylakse, både medisinsk, etisk og helseøkonomisk (93). Av medisinske innvendinger kan nevnes muligheter for resistensutvikling og potensielle bivirkninger av oralt inntatte HIV-medikamenter.

1.13.6 Antiretroviral terapi som profylakse

En modell for smitteforebyggelse er nylig lansert basert på det såkalte «test and treat»-prinsippet, som innebærer at omfattende, helst universell HIV-testing utføres, etterfulgt av antiretroviral behandling av alle påviste HIV-smittede individer uansett om etablerte indikasjoner for terapi foreligger (95). Matematiske analyser tyder på at en slik strategi vil kunne ha betydelig effekt på HIV-spredningen, siden antiretroviral terapi utvilsomt reduserer smittsomheten (96). Dette er særlig vist i heteroseksuell sammenheng. Denne strategien er imidlertid kontroversiell, både ut fra teoretiske og praktiske vurderinger, og er ikke etablert noe sted i dag (97, 98).

Nylig publiserte resultater fra en pågående studie av etablerte, heteroseksuelle par hvor den ene part er HIV-positiv, viste en markant reduksjon av HIV-smitte der antiretroviral terapi ble gitt (55). Det er derfor aktuelt å tilby terapi til den HIV-positive part i slike parforhold, selv om konvensjonelle kriterier for terapistart ikke skulle foreligge.

1.14 Fremtidsmuligheter for forebyggelse og behandling

1.14.1 Vaksine

I over 20 år har man forsøkt å utvikle forebyggende HIV-vaksiner (99). Flere ulike vaksiner har vært forsøkt i til dels store forsøk. Vaksinearbeidet har imidlertid stort sett gitt skuffende resultater hittil, og optimismen når det gjelder vaksinemulighetene har vært sterkt varierende. Enkelte resultater fra en nylig utført større vaksineutprøvning kan imidlertid oppfattes som lovende. Arbeidet med utvikling av AIDS-vaksiner fortsetter. Det vil imidlertid uansett ta mange år før en vaksine er klar for rutinemessig anvendelse (99, 100).

1.14.2 Immunterapi

Selv om resultatene med dagens antiretrovirale terapi gjennomgående gir meget gode resultater hos et flertall av behandlede pasienter, er normaliseringen av immunsystemet variabel. Uansett vedvarer også immunologiske og inflammatoriske forstyrrelser som ovenfor beskrevet, og disponerer trolig for senere sykdomskomplikasjoner. Det arbeides derfor innen AIDS-forskningen med utvikling av behandlingsformer som direkte kan modulere immunsystemet hos HIV-pasientene på en gunstig måte. Slik behandling vil eventuelt bli kombinert med konvensjonelle antiretrovirale medikamenter. Det er hittil intet gjennombrudd på denne fronten (101).

1.14.3 Antiinflammatorisk terapi

Den økende erkjennelse av at kroniske inflammatoriske prosesser spiller en rolle for sykdomsutvikling og komplikasjoner ved HIV-infeksjon, gjør det naturlig å utvikle nye behandlingsformer som tar sikte på å dempe betennelsesmekanismene ved HIV-infeksjon (102). Kliniske forsøk er i gang på dette feltet, men det foreligger ingen definitive resultater ennå.

1.14.4 Genterapi

I flere år har det vært arbeidet med muligheter for genterapi ved HIV-infeksjon. Man forsøker da på ulike måter å rekonstituere pasientens immunsystem med CD4-T-celler som er blitt genetisk modifisert slik at de ikke skal være mottagelige for HIV-infeksjon (103,104).

1.14.5 Muligheter for utryddelse av viruset hos pasienter

Det store mål innen AIDS-forskningen er utvikling av behandlingsformer som helt kan utrydde HIV-viruset fra infiserte pasienters organisme, slik at videre medikamentell behandling vil være overflødig. Dette representerer imidlertid store utfordringer.

Mens det store flertall av HIV-infiserte CD4-positive T-celler blir ødelagt, vil enkelte celler gå inn i en såkalt latent infeksjon. Dette betyr at viruset som er bygget inn i vertscellens kromosom-DNA, ikke setter i gang produksjon av nye viruspartikler umiddelbart, men går inn i en «dvaletilstand» (105). Denne latente formen for infeksjon kan vedvare i mange år før viruset etter visse stimuli våkner til liv og starter ny virusformering. I denne latente formen er viruset ikke påvirkelig av hverken HIV-medikamenter eller pasientens immunforsvar. Latent infeksjon foreligger hos alle pasienter. Viruset i slike latent infiserte celler kan imidlertid når som helst reaktiveres. Dette nødvendiggjør livslang behandling. Det er hittil ikke skjedd noe gjennombrudd når det gjelder behandling av latent HIV-infeksjon (106).

1.15 Avslutning

Selv om HIV/AIDS-epidemien synes å ha kulminert globalt, er det en stadig dynamikk i spredningen av HIV-viruset som gjør at det regionale bildet vil kunne gjennomgå store endringer i årene fremover. Epidemien har allerede skapt store problemer i en rekke land, i særlig grad i flere land i sub-Sahara Afrika. Fortsatt gjenstår store medisinske utfordringer både når det gjelder forebyggelse og behandling. Forskningsinnsatsen på HIV/AIDS-feltet er imidlertid massiv, særlig i vestlige land.

Det gir imidlertid grunn til bekymring at den farmasøytiske industri internasjonalt, etter å ha satset sterkt i en årrekke på utvikling av de antiretrovirale medikamenter vi benytter i dag, nå synes å trappe ned sin innsats når det gjelder utvikling av helt nye HIV-medikamenter. Hvis man i årene fremover får en betydelig økning av HIV-pasienter med virus som er resistent over for alle de anvendte medikamentgrupper i dag, vil man derfor kunne få en ny, alvorlig epidemisk utvikling.

Referanser

1. Centers for disease control (CDC). Kaposi's sarcoma and pneumocystis pneumonia in homosexual men in California. MMWR Morb Mortal Weekly Rep 1981;30:305-8.

2. Centers for disease control and prevention. Update on acquired immune deficiency syndrome (AIDS) in United States. MMWR Morb Mortal Weekly Rep 1982;31:507-14.

3. Frøland SS, Oppedal B, Digranes S, Egge K, Skar AG, Hasvoll A, Onsrud M, Steinbakk M. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Clinical, immunological, pathological, and microbiological studies of the first case diagnosed in Norway. Scand J Gastroenterol suppl. 1985;20:82-93.

4. Hahn BH, Shaw GM, Arya SK, Popovic M, Gallo RC, Wong-Staal F. Molecular cloning and characterization of the HTLV-III virus associated with AIDS. Nature 1984;312:166-69.

5. Alizon M, Sonigo P, Barré-Sinoussi F, Chermann JC, Tiollais P, Montagnier L, Wain-Hobson S. Molecular cloning of lymphadenopathy-associated virus. Nature. 1984;312:757-60.

6. Daskalakis D. HIV diagnostic testing: evolving technology and testing strategies. Top Antivir Med. 2011;19:18-22.

7. Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, Crawford DH, Greaves MF, Weiss RA. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus. Nature. 1984;312:763-7.

8. Fischl M.A., Richman D.D., Grieco M.H., et al. The Efficacy of Azidothymidine (AZT) in the Treatment of Patients with AIDS and AIDS-Related Complex. N Engl J Med 1987; 317:185-191.

9. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott G, O'Sullivan MJ, VanDyke R, Bey M, Shearer W, Jacobson RL, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med. 1994 Nov 3;331(18):1173-80.

10. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD, Gundacker H, Schooley RT, Haubrich RH, Henry WK, Lederman MM, Phair JP, Niu M, Hirsch MS, Merigan TC. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. AIDS Clinical Trials Group Study 175 Study Team. N Engl J Med. 1996;335:1081-90.

11. Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA, Aschman DJ, Holmberg SD. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:853-60.

12. Vermund SH. Millions of life-years saved with potent antiretroviral drugs in the United States: a celebration, with challenges. J Infect Dis. 2006;194:1-5.

13. Tebit DM, Arts EJ. Tracking a century of global expansion and evolution of HIV to drive understanding and to combat disease. Review Article. The Lancet Infectious Diseases, 2011;11: 45-56.

14. M-C Boily, RF Baggaley, L Wang, B Masse, RG White, RJ Hayes, M Alary. Heterosexual risk of HIV-1 infection per sexual act: systematic review and meta-analysis of observational studies. The Lancet Infectious Diseases, 2009;9:118-129.

15. Dosekun O, Fox J. An overview of the relative risks of different sexual behaviours on HIV transmission. Curr Opin HIV AIDS. 2010l;5:291-7.

16. Fox J, Fidler S. Sexual transmission of HIV-1. Antiviral Research, 2010;85:276-285.

17. Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber C-M, Saragosti S, Lapouméroulie C, Cognaux J, Forceille C, Muyldermans G, Verhofstede C, Burtonboy G, Georges M, Imai T, Rana S, Yi Y, Smyth RJ, Collman RG, Doms RW, Vassart G, Parmentier M. Resistance to HIV-1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene 722. Nature 1996;382:722-25. doi:10.1038/382722a0.

18. Eugen-Olsen J, Iversen AK, Garred P, Koppelhus U, Pedersen C, Benfield TL, Sorensen AM, Katzenstein T, Dickmeiss E, Gerstoft J, Skinhøj P, Svejgaard A, Nielsen JO, Hofmann B. Heterozygosity for a deletion in the CKR-5 gene leads to prolonged AIDS-free survival and slower CD4 T-cell decline in a cohort of HIV-seropositive individuals. AIDS. 1997;11:305-10.

19. Cohen MS. Classical Sexually Transmitted Diseases Drive the Spread of HIV-1: Back to the Future. J Infect Dis. 2012;206:1-2.

20. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, Serwadda D, Li C, Wabwire-Mangen F, Meehan MO, Lutalo T, Gray RH. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group. N Engl J Med. 2000;342:921-9.

21. Wawer MJ, Gray RH, Sewankambo NK, Serwadda D, Li X, Laeyendecker O, Kiwanuka N, Kigozi G, Kiddugavu M, Lutalo T, Nalugoda F, Wabwire-Mangen F, Meehan MP, Quinn TC. Rates of HIV-1 transmission per coital act, by stage of HIV-1 infection, in Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2005;191:1403-9.

22. Baggaley RF, White RG, Boily MC. Systematic review of orogenital HIV-1 transmission probabilities. Int J Epidemiol. 2008;37:1255-65.

23. Busch MP, Young MJ, Samson SM, Mosley JW, Ward JW, Perkins HA. Risk of human immunodeficiency virus (HIV) transmission by blood transfusions before the implementation of HIV-1 antibody screening. The Transfusion Safety Study Group. Transfusion. 1991;31:4-11.

24. Evensen SA, Ulstrup J, Skaug K, Frøland SS, Glomstein A, Rollag H. HIV infection in Norwegian haemophiliacs: the prevalence of antibodies against HIV in haemophiliacs treated with lyophilized cryoprecipitate from volunteer donors. Eur J Haematol. 1987;39:44-8.

25. Grant RM. Antiretroviral Agents Used by HIV-Uninfected Persons for Prevention: Pre- and Postexposure Prophylaxis. Clin Infect Dis. 2010;50(Suppl 3): S96-S101.

26. Stimson GV. The global diffusion of injecting drug use: implications for human immunodeficiency virus infection. Bull Narc. 1993;45:3-17.

27. European Collaborative Study. HIV-infected pregnant women and vertical transmission in Europe since 1986. AIDS 2001;15:761-770.

28. Redd AD, Mullis CE, Serwadda D, Kong X, Martens C, Ricklefs SM, Tobian AA, Xiao C, Grabowski MK, Nalugoda F, Kigozi G, Laeyendecker O, Kagaayi J, Sewankambo N, Gray RH, Porcella SF, Wawer MJ, Quinn TC. The Rates of HIV Superinfection and Primary HIV Incidence in a General Population in Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2012;206:267-74.

29. Waters L, Smit E. HIV-1 superinfection. Curr Opin Infect Dis. 2012;25:42-50.

30. UNAIDS report on the global AIDS epidemic, 2010. http://www.unaids.org/globalreport/

31. Thorne C, Ferencic N, Malyuta R, Mimica J, Niemiec T. Central Asia: hotspot in the worldwide HIV epidemic. Lancet Infect Dis. 2010;10:479-88.

32. Matic S, Lazarus JV, Donoghoe C (red.). HIV/AIDS in Europe. Moving from death sentence to chronic disease management. WHO 2006.

33. Folkehelseinstituttet. HIV-situasjonen i Norge i 2011. Publisert 2.3.2012, oppdatert 9.3.2012.

34. Haase AT. Targeting early infection to prevent HIV-1 mucosal transmission. Nature 2010;464:217-23.

35. Moir S, Chun T-W, Fauci AS. Pathogenic Mechanisms of HIV Disease. Ann Rev pathology 2010; 6: 23–248.

36. Ford ES, Puronen CE, Sereti I. Immunopathogenesis of asymptomatic chronic HIV Infection: the calm before the storm. Curr Opin HIV AIDS. 2009;4:206-14.

37. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995;373:123-6.

38. Fauci AS. Multifactorial nature of human immunodeficiency virus disease: implications for therapy. Science 1993;262:1011-1018.

39. Appay V, Sauce D. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection: causes and consequences. J Pathol. 2008;214:231-41.

40. Neuhaus J, Jacobs DR Jr, Baker JV, Calmy A, Duprez D, La Rosa A, Kuller LH, Pett SL, Ristola M, Ross MJ, Shlipak MG, Tracy R, Neaton JD. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection. J Infect Dis. 2010;201:1788-95.

41. Deeks SG, Phillips AN. HIV infection, antiretroviral treatment, ageing, and non-AIDS related morbidity. BMJ 2009;338:288-92.

42. Blanco JR, Caro AM, Pérez-Cachafeiro S, Gutiérrez F, Iribarren JA, González-García J, Ferrando-Martínez S, Navarro G, Moreno S. HIV infection and aging. AIDS Rev. 2010;12:218-30.

43. Dubé MP, Sattler FR. Inflammation and complications of HIV disease. J Infect Dis. 2010;201:1783-5.

44. Tindall B, Barker S, Donovan B, Barnes T, Roberts J, Kronenberg C, Gold J, Penny R, Cooper D. Characterization of the acute clinical illness associated with human immunodeficiency virus infection. Arch Intern Med. 1988;148:945-9.

45. Lifson AR, Rutherford GW, Jaffe HW. The natural history of human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 1988 ;158:1360-7.

46. Rutherford GW, Lifson AR, Hessol NA, Darrow WW, O'Malley PM, Buchbinder SP, Barnhart JL, Bodecker TW, Cannon L, Doll LS, et al. Course of HIV-I infection in a cohort of homosexual and bisexual men: an 11 year follow up study. BMJ. 1990;301:1183-8.

47. Mellors JW, Muñoz A, Giorgi JV, Margolick JB, Tassoni CJ, Gupta P, Kingsley LA, Todd JA, Saah AJ, Detels R, Phair JP, Rinaldo CR Jr. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med. 1997;126:946-54.

48. Laga M, Nzila N, Goeman J. The interrelationship of sexually transmitted diseases and HIV infection: implications for the control of both epidemics in Africa. AIDS 1991;5; Suppl 1:S55-63.

49. Lawn SD, Butera ST, Folks TM. Contribution of immune activation to the pathogenesis and transmission of human immunodeficiency virus type 1 infection. Clin Microbiol Rev. 2001;14:753-77.

50. Spencer DC, Price RW. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Annu Rev Microbiol. 1992;46:655-93.

51. Plaeger SF, Collins BS, Musib R, Deeks SG, Read S, Embry A. Immune Activation in the Pathogenesis of Treated Chronic HIV Disease: A Workshop Summary. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012;28:469-77.

52. Frøland SS. 25 years of the AIDS epidemic. Tidsskr Nor Legeforen. 2006;126:3140-4.

53. Volberding PA, Deeks SG. Antiretroviral therapy and management of HIV infection. Lancet. 2010;376:49-62.

54. European AIDS Clinical Society, EACS. Guidelines. Version 6.1 – november 2011. www.europeanaidsclinicalsociety.org

55. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, et al. HPTN 052 Study Team. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med. 2011;365:493-505.

56. Walker AS, Gibb DM. Monitoring of highly active antiretroviral therapy in HIV infection. Curr Opin Infect Dis. 2011;24:27-33.

57. Hogg RS, Heath KV, Yip B, Craib KJ, O'Shaughnessy MV, Schechter MT, Montaner JS. Improved survival among HIV-infected individuals following initiation of antiretroviral therapy. JAMA. 1998;279:450-4.

58. Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, Kronborg G, Gerstoft J, Sørensen HT, Vaeth M, Obel N. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005. Ann Intern Med. 2007;146:87-95.

59. The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. The Lancet 2008;372:293–299

60. May M, Gompels M, Delpech V, Porter K, Post F, Johnson M, Dunn D, Palfreeman A, Gilson R, Gazzard B, Hill T, Walsh J, Fisher M, Orkin C, Ainsworth J, Bansi L, Phillips A, Leen C, Nelson M, Anderson J, Sabin C. Impact of late diagnosis and treatment on life expectancy in people with HIV-1: UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Study. BMJ. 2011;343:d6016. doi: 10.1136/bmj.d6016

61. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet. 2000;356:1423-30.

62. Wit FW, Weverling GJ, Jurriaans S, Lange JMA. Incidence of and Risk Factors for Severe Hepatotoxicity Associated with Antiretroviral Combination Therapy. J Infect Dis. 2002;186:23-31. doi:10.1086/341084

63. Pham PA, Flexner C. Emerging antiretroviral drug interactions. J Antimicrob Chemother. 2011;66:235-9.

64. Hasse B, Ledergerber B, Furrer H, Battegay M, Hirschel B, Cavassini M, Bertisch B, Bernasconi E, Weber R; Swiss HIV Cohort Study. Morbidity and aging in HIV-infected persons: the Swiss HIV cohort study. Clin Infect Dis. 2011 Dec;53(11):1130-9.

65. Zhao H, Goetz MB. Complications of HIV infection in an ageing population: challenges in managing older patients on long-term combination antiretroviral therapy. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66:1210-14. doi:10.1093/jac/dkr058

66. Clavel F, Hance AJ. Medical Progress: HIV Drug Resistance. New Eng J Med 2004;350:1023-35.

67. Reynolds SJ, Quinn TC. Setting the stage: current state of affairs and major challenges. Clin Infect Dis. 2010;50: Suppl 3:S71-S76.

68. Attia S, Egger M, Müller M, Zwahlen M, Low N. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. AIDS 2009;23:1397-404.

69. Vernazza P, Hirschel B, Bernasconi E, Flepp M. Les personnes séropositives ne souffrant d'aucune autre MST et suivant un traitement antiretroviral efficace ne transmettent pas le VIH par voie sexuelle. Bull Med Suisse 208;89:165-69.

70. Wilson DP. Data are lacking for quantifying HIV transmission risk in the presence of effective antiretroviral therapy. AIDS. 2009;23:1431-3.

71. Wilson DP, Law MG, Grulich AE, Cooper DA, Kaldor JM. Relation between HIV viral load and infectiousness: a model-based analysis Original Research Article. The Lancet, 2008;372:314-320(Erratum in: Lancet. 2008;372:1808.)

72. De Cock KM, Gilks CF, Lo YR, Guerma T. Can antiretroviral therapy eliminate HIV transmission? Lancet. 2009;373:7-9.

73. Centers for Disease Control and Prevention. CDC underscores current recommendation for preventing HIV transmission. 1 february 2008, http://www.cdc.gov/hiv/resources/press/020108.htm

74. Public Health Agency of Canada. PHAC continues to emphasize safer sex for preventing HIV transmission. 17 april 2008 (http://www.phac-aspc.gc.ca/aids-sida/new-nouv-eng.php

75. Anglemyer A, Rutherford GW, Baggaley RC, Egger M, Siegfried N. Antiretroviral therapy for prevention of HIV transmission in HIV-discordant couples. Cochrane Database Syst Rev. 2011;CD009153.

76. Effros RB, Fletcher CV, Gebo K, Halter JB, Hazzard WR, Horne FM, Huebner RE, Janoff EN, Justice AC, Kuritzkes D, Nayfield SG, Plaeger SF, Schmader KE, Ashworth JR, Campanelli C, Clayton CP, Rada B, Woolard NF, High KP. Aging and infectious diseases: workshop on HIV infection and aging: what is known and future research directions. Clin Infect Dis. 2008;47:542-53.

77. Capeau J. Premature Aging and Premature Age-Related Comorbidities in HIV-Infected Patients: Facts and Hypotheses. Clin Infect Dis. 2011;53:1127-9.

78. Martin J, Volberding P. HIV and Premature Aging: A Field Still in Its Infancy. Ann Intern Med 2010 ;153:477-79.

79. Guaraldi G, Orlando G, Zona S, Menozzi M, Carli F, Garlassi E, Berti A, Rossi E, Roverato A, Palella F. Premature age-related comorbidities among HIV-infected persons compared with the general population. Clin Infect Dis. 2011;53:1120-6.

80. Lo J, Plutzky J. The biology of atherosclerosis: general paradigms and distinct pathogenic mechanisms among HIV-infected patients. J Infect Dis. 2012;205;Suppl 3:S368-74.

81. McArthur J C, Steiner J, Sacktor N, Nath A. Human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorders: Mind the gap. Ann Neurol 2010;67:699-714.

82. Mothobi NZ, Brew BJ. Neurocognitive dysfunction in the highly active antiretroviral therapy era. Curr Opin Infect Dis. 2012;25:4-9.

83. Harezlak J, Buchthal S, Taylor M, Schifitto G, Zhong J, Daar E, Alger J, Singer E, Campbell T, Yiannoutsos C, Cohen R, Navia B; HIV Neuroimaging Consortium. Persistence of HIV-associated cognitive impairment, inflammation, and neuronal injury in era of highly active antiretroviral treatment. AIDS 2011;25:625-33.

84. Gilling-Smith C, Nicopoullos JD, Semprini AE, Frodsham LC. HIV and reproductive care--a review of current practice. BJOG. 2006;113:869-78.

85. Van Leeuwen E, Repping S, Prins JM, Reiss P, van der Veen F. Assisted reproductive technologies to establish pregnancies in couples with an HIV-1-infected man. The Netherlands Journal of Medicine 2009;87:322-27.

86. Martin F, Taylor GP. The safety of highly active antiretroviral therapy for the hiv-positive pregnant mother and her baby: is «the more the merrier»? J Antimicrobial Chemotherapy 2009;64:895-900.

87. Watts DH, Huang S, Culnane M, Kaiser KA, Scheuerle A, Mofenson L, Stanley K, Newell ML, Mandelbrot L, Delfraissy JF, Cunningham CK. Birth defects among a cohort of infants born to HIV-infected women on antiretroviral medication. J Perinat Med. 2011;39:163-70.

88. Kenny J, Musiime V, Judd A, Gibb D. Recent advances in pharmacovigilance of antiretroviral therapy in HIV-infected and exposed children. Curr Opin HIV AIDS. 2012;7:305-16.

89. Abecasis AB, Geretti AM, Albert J, Power L, Weait M, Vandamme AM. Science in court: the myth of HIV fingerprinting. Lancet Infect Dis. 2011;11:78-9.

90. Leitner T. Guidelines for HIV in court cases. Nature. 2011;473:284.

91. Anderson BL, Cu-Uvin S. Pregnancy and optimal care of HIV-infected patients. HIV/AIDS 2009;48:449-55.

92. Weller S, Davis K. Condom effectiveness in reducing heterosexual HIV transmission. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD003255. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD003255.

93. Romanelli F, Murphy B. Systemic preexposure prophylaxis for human immunodeficiency virus infection. Pharmacotherapy. 2010;30:1021-30.

94. Pirrone V, Thakkar N, Jacobson JM, Wigdahl B, Krebs FC. Combinatorial approaches to the prevention and treatment of HIV-1 infection. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1831-42.

95. Dieffenbach CW, Fauci AS. Universal Voluntary Testing and Treatment for Prevention of HIV Transmission. JAMA 2009;301:2380-2382. doi:10.1001/jama.2009.828.

96. Granich RM, Gilks CF, Dye C, De Cock KM, Williams BG. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet. 2009;373:48-57.

97. Wilson DP. HIV treatment as prevention: natural experiments highlight limit of antiretroviral treatment as HIV prevention. PLoS Med 2012 July: e1001231 doi:10.1371/journal pmed 10012391

98. Cohen MS, Muessig KE, Smith MK, Powers K, Kashuba AD. Antiviral agents and HIV prevention: controversies, conflicts and consensus. AIDS. 2012 Apr 12, ahead of print.

99. McKinnon LR, Card CM. HIV Vaccine Efficacy Trials: A Brief History, and Options for Going Forward. AIDS Rev 2010;12:209-17.

100. Picker LJ, Hansen SG, Lifson JD. New paradigms for HIV/AIDS vaccine development. Annu Rev Med. 2012;63:95-111.

101. García F. 'Functional cure' of HIV infection: the role of immunotherapy. Immunotherapy. 2012;4:245-8.

102. Hsue PY, Deeks SG, Hunt PW. Immunologic basis of cardiovascular disease in HIV-infected adults. J Infect Dis. 2012;205; Suppl 3:S375-82.

103. Frøland SS. Gene therapy in HIV infection and other viral infections. Tidsskr Nor Legeforen. 2001;121:473-8.

104. Seclén E. Hot News Gene Therapy Towards HIV Cure. AIDS Rev 2011;13:130-1.

105. Chun TW, Carruth L, Finzi D, Shen X, DiGiuseppe JA, Taylor H, Hermankova M, Chadwick K, Margolick J, Quinn TC, Kuo YH, Brookmeyer R, Zeiger MA, Barditch-Crovo P, Siliciano RF. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 1997;387:183-8.

106. Le Douce V, Janossy A, Hallay H, Ali S, Riclet R, Rohr O, Schwartz C. Achieving a cure for HIV infection: do we have reasons to be optimistic? J Antimicrob Chemother. 2012;67:1063-74.