23 Klinisk utprøving

23.1 Gjeldende rett

Forskrift om medisinsk utstyr slår fast at samsvar med grunnleggende krav for aktivt implanterbart medisinsk utstyr og øvrig medisinsk utstyr skal omfatte en klinisk vurdering. Den kliniske vurderingen skal vise at utstyret er sikkert for brukere og pasienter, at utstyret har de ytelser som produsenten oppgir og at risikoen ved bruk er akseptabel i forhold til ytelsene. Vurderingen skal baseres på enten eksisterende vitenskapelig dokumentasjon for tilsvarende utstyr eller klinisk utprøving av utstyret, eller en kombinasjon. Dokumentasjonen av den kliniske vurderingen skal inngå i utstyrets tekniske dokumentasjon.

For øvrig medisinsk utstyr i klasse III og aktivt implanterbart medisinsk utstyr skal det utføres klinisk utprøving med mindre det er behørig begrunnet at eksisterende kliniske data kan brukes. Påvisning av samsvar med grunnleggende krav uten kliniske data kan aksepteres dersom det kan begrunnes at et unntak er hensiktsmessig.

De felles europeiske retningslinjene MEDDEV 2.7/1 revisjon 4 (2016) om klinisk evaluering gir en mer detaljert veiledning til produsenter og tekniske kontrollorgan med hensyn til metodikk og innhold.

Lov om medisinsk utstyr § 4 fastslår at søknad skal sendes den myndighet Kongen bestemmer før klinisk prøving igangsettes og at utprøving tidligst kan settes i gang fra den tid som er fastsatt i forskrift. Videre følger det av bestemmelsen at «myndigheten» i særlige tilfeller kan forby klinisk utprøving. Myndighet etter § 4 er lagt til Statens legemiddelverk, jf. forskriftens § 4 tredje ledd.

Forskrift om medisinsk utstyr gir bestemmelser for klinisk utprøving av aktivt implanterbart medisinsk utstyr og øvrig medisinsk utstyr som ikke er samsvarsvurdert, eller som skal prøves ut for et annet formål enn det utstyret er samsvarsvurdert for. Produsenten (eller ansvarlig representant) må sende inn melding om klinisk utprøving til tilsynsmyndigheten senest 60 dager før utprøvingen begynner. Meldingen skal inneholde dokumentasjonen beskrevet i vedlegg AIMU VI eller ØMU VIII.

For aktivt implanterbart medisinsk utstyr og enkelte typer øvrig medisinsk utstyr (klasse III, eller IIa og IIb for langvarig invasivt bruk) kan utprøvingen starte 60 dager etter underretningen, med mindre tilsynsmyndigheten har meddelt produsenten vedtak om at utprøvingen ikke kan begynne. For annet utstyr kan tilsynsmyndigheten gi produsenten tillatelse til å innlede utprøving umiddelbart etter underretning er gitt. For alle kliniske utprøvinger er det en forutsetning at etisk komite har gitt en positiv uttalelse.

Krav til klinisk utprøving er i dag utdypet i den harmoniserte standarden NS-EN ISO 14155:2011 og MEDDEV 2.7/2 rev. 2 og MEDDEV 2.7/3 rev. 3. Dette inkluderer krav til utforming, gjennomføring og rapportering av uønskede hendelser.

23.2 Forordning (EU) 2017/745 om medisinsk utstyr

Hovedprinsippene for klinisk vurdering som beskrevet ovenfor i punkt 23.1, videreføres. For medisinsk utstyr brukes begrepene klinisk utprøving/klinisk evaluering til forskjell fra in vitro-diagnostisk medisinsk utstyr hvor det korrekte begrepet er ytelsesevaluering.

Forordningen setter detaljerte krav til planlegging, innhold og metodikk for den kliniske evalueringen og for hvordan produsenten skal dokumentere den kliniske evalueringen i en klinisk evalueringsrapport.

Videre introduserer MDR krav om at produsenten pro-aktivt og kontinuerlig skal oppdatere den kliniske evalueringen etter at utstyret er satt på markedet, jf. artikkel 61 og vedlegg XIV. Det er nytt at andre behandlingsmuligheter skal tas i betraktning i den kliniske evalueringen. For utstyr i klasse III, samt klasse IIb som er underlagt klinisk konsultasjonsprosedyre i henhold til artikkel 54 (1), gis produsenten mulighet til å konsultere et ekspertpanel oppnevnt av EU-kommisjonen for en vurdering av sin kliniske utviklingsstrategi for utstyret.

Sammenliknet med dagens regelverk setter forordningen tydeligere krav dersom klinisk evaluering skal baseres på ekvivalent utstyr fremfor klinisk utprøving. For klasse III og implanterbart utstyr settes krav som må være oppfylt dersom klinisk utprøving ikke skal utføres, inkludert krav om tilgang til den tekniske dokumentasjonen for utstyret som hevdes å være ekvivalent, jf. artikkel 61. Videre er kriterier for teknisk, biologisk og klinisk ekvivalens som tidligere kun har foreligget i felleseuropeiske retningslinjer tatt inn i forordningen i vedlegg XIV, punkt 3.

For utstyr uten medisinsk hensikt, jf. vedlegg XVI skal det foreligge klinisk evaluering hvor utstyrets ytelse og sikkerhet skal demonstreres. Det er imidlertid ikke krav om å demonstrere klinisk nytte. For slikt utstyr skal det utføres klinisk utprøving med mindre eksisterende kliniske data fra tilsvarende utstyr kan benyttes.

Som i direktivene åpnes det for at samsvarsvurdering i særskilte tilfeller kan foretas uten kliniske data. Et slikt unntak må begrunnes i henhold til kravene i artikkel 61 (10). EU-kommisjonen kan innføre gjennomføringsrettsakter for å sikre implementering av vedlegg XIV.

23.2.1 Klinisk utprøving med formål om samsvarsvurdering

Generelle krav (artikkel 62)

Klinisk utprøving som skal ligge til grunn for samsvarsvurdering er underlagt kravene i artiklene 63 til 81 og vedlegg XV. Artikkel 62 utdyper nærmere hvilke type utprøvinger dette gjelder og beskriver generelle krav til slike utprøvinger. Her inngår krav om at sponsor eller en rettslig representant skal være etablert i EU/EØS. For utprøvinger som bare foregår i en medlemsstat, samt eventuelt i en tredjestat, kan kravet om juridisk representant fravikes dersom medlemsstaten bestemmer dette; det må da etableres en kontaktperson. Videre settes krav som skal sikre at forsøkspersonenes rettigheter, sikkerhet og verdighet ivaretas og at dataene som innhentes har vitenskapelig gyldighet. Det spesifiseres at klinisk utprøving skal underlegges vitenskapelig og etisk vurdering. Medlemsstaten skal sørge for at prosedyrene for vurdering av etisk komite er i samsvar med kravene i MDR.

Søknad om klinisk utprøving (artikkel 70)

Kliniske utprøvinger som utføres med formål om samsvarsvurdering skal autoriseres av medlemsstaten. Sponsor skal sende søknad gjennom EUDAMED og legge ved dokumentasjon som beskrevet i kapittel II i vedlegg XV. Kravene til dokumentasjonen er mer detaljerte enn i direktivene, men gjenspeiler i hovedsak momenter som i dag finnes i MEDDEV 2.7/1 rev. 4 og den harmoniserte standarden NS-EN ISO 14155:2011.

Det er nytt at det settes flere tidsfrister for både medlemsstaten og sponsor etter at søknaden er sendt inn. Som hovedregel skal medlemsstaten validere søknaden innen ti dager og sponsor utfylle eventuelle mangler innen 20 dager. Når søknaden er vurdert å være fullstendig og innenfor prosjektrammen settes en valideringsdato. Medlemsstaten skal gi sponsor mulighet til å klage på et eventuelt avslag av valideringen.

Sponsor kan starte utprøvingen umiddelbart etter valideringsdato for klasse I-utstyr og ikke-invasive klasse II-utstyr, mens det for annet utstyr kreves autorisasjon fra Statens legemiddelverk. En autorisasjon skal gis senest 45 dager etter valideringsdato, eller senest 65 dager etter valideringsdato dersom Statens legemiddelverk har behov for å konsultere eksterne eksperter. Dersom medlemsstaten etterspør informasjon fra sponsor, utsettes imidlertid tidsfristen tilsvarende den tid det tar for sponsor sende inn supplerende dokumentasjon. Det er en forutsetning at etisk komite ikke har gitt en negativ uttalelse før utprøvingen startes.

EU-kommisjonen kan vedta gjennomføringsrettsakter for å sikre lik anvendelse av kravene i vedlegg XV mellom medlemsstatene.

Samtykke, klinisk utprøving på sårbare grupper og erstatningsordninger (artikkel 63 til 69)

Det er nytt at detaljerte krav til samtykke og krav til utprøving på sårbare grupper tas inn i regelverket for medisinsk utstyr. Flere av kravene, men ikke alle, gjenspeiles i dag imidlertid i annet regelverk, som helseforskningsloven.

MDR artikkel 63 setter krav til at informert samtykke skal være skriftlig, datert og underskrevet og at forsøkspersonen skal informeres om formålet, fordelene, risikoen og ulempene med den kliniske utprøvingen. For forsøkspersoner uten samtykkekompetanse kan klinisk utprøving kun skje etter gitte kriterier. Blant annet skal det være innhentet informert samtykke fra en rettslig utpekt representant og det skal være vitenskapelig belegg for at den kliniske utprøvingen vil gi en direkte fordel for forsøkspersonen som veier opp for risikoen og ulempene. Videre kan klinisk utprøving på barn kun gjennomføres hvis kriteriene i MDR artikkel 65 er oppfylt. Ett av kravene er at sponsor eller medlemmer av utprøvingsteamet skal være utdannet eller ha erfaring med å jobbe med barn og informasjonen skal gis på en måte som er tilpasset barnets alder og modenhet. Den kliniske utprøvingen skal også direkte gjelde sykdom hos barnet og utprøvingen vil gi en direkte fordel som veier opp for risiko og ulemper ved studien. MDR artikkel 66 stiller krav til klinisk utprøving på gravide eller ammende kvinner. Ett av kravene som stilles er at utprøvingen kan gi den gravide eller ammende kvinnen eller hennes embryo, foster eller barn etter fødselen en direkte fordel som veier opp for risikoen med studien. I MDR artikkel 68 stilles det krav til klinisk utprøving i akutte situasjoner hvor det på grunn av en akutt livstruende eller alvorlig sykdomstilstand ikke har vært mulighet for å innhente informert samtykke i forkant. Medlemsstatene skal sikre at det finnes erstatningsordninger for skader på forsøkspersoner som har deltatt i en klinisk utprøving i form av forsikring eller en annen tilsvarende ordning.

MDR artikkel 67 åpner for at medlemsstatene kan videreføre supplerende tiltak vedrørende personer som gjennomfører militærtjeneste, personer i kriminalomsorg, personer som etter dom ikke kan delta i kliniske utprøvinger eller personer på pleie og omsorgsinstitusjoner.

Medlemsstatenes vurdering av søknaden (artikkel 71)

MDR artikkel 71 setter krav til at medlemsstaten skal sikre at vurdering av søknaden foretas sammen av et tilstrekkelig antall personer med nødvendige kvalifikasjoner og erfaring, og at disse personene er uavhengige av aktører involvert i utprøvingen.

En vitenskapelig vurdering av søknaden skal foretas for å avgjøre hvorvidt potensiell risiko for forsøkspersoner eller tredjepersoner kan begrunnes og rettferdiggjøres når vurdert opp mot forventet klinisk nytteverdi. Medlemsstaten skal ta harmoniserte standarder og felles kravspesifikasjoner i betraktning og skal undersøke følgende:

• hvorvidt utstyret er i samsvar med de generelle kravene til sikkerhet og ytelse

• hvorvidt risiko-minimeringstiltakene er i tråd med det som er beskrevet i harmoniserte standarder

• hvorvidt tiltak for installasjon, operasjon og vedlikehold av utstyret er adekvate

• påliteligheten og robustheten til dataene som skal samles inn

• hvorvidt kravene til klinisk utprøving i vedlegg XV er oppfylt (generelle krav, krav til dokumentasjon og krav til sponsor)

• dokumentasjon på validering av sterilisering av utstyret

• dokumentasjon på sikkerhet, kvalitet og nytteverdi av komponenter med human eller animalsk opprinnelse, eller som er legemiddel

Medlemsstaten skal avslå søknaden dersom den ikke er fullstendig, dersom utstyret eller de innsendte dokumentene ikke holder tilstrekkelig vitenskapelig kvalitet, hvis de generelle kravene til klinisk utprøving i artikkel 62 ikke er oppfylt, eller hvis vurdering av et eller flere av punktene over har negativt utfall. Medlemsstaten skal legge til rette for at sponsor kan klage på avslag.

Gjennomføring av klinisk utprøving (artikkel 72)

MDR artikkel 72 stiller krav om at sponsor og utprøver skal sørge for at utprøvingen utføres i tråd med protokollen og at utprøvingen overvåkes. Personopplysninger skal sikres iht. gjeldende regelverk for databeskyttelse og det stilles krav til at sponsor og utprøver sikrer forsvarlig håndtering av både data og personopplysninger. Videre skal sponsor ha en prosedyre for umiddelbar identifisering av forsøkspersoner og tilbakekalling av utstyr ved nødsituasjoner.

Det er nytt at det innføres krav om at medlemsstatene skal inspisere kliniske utprøvinger. Inspeksjoner skal utføres på et passende nivå for å undersøke om utprøvinger oppfyller kravene i regelverket.

Vesentlige endringer (artikkel 75)

Det er i MDR artikkel 75 tatt inn et nytt krav om at sponsor skal notifisere medlemsstaten om vesentlige endringer i utprøvingen. Medlemsstaten skal vurdere endringene i henhold til artikkel 71. Sponsor kan iverksette endringene i henhold til de tidsfrister som gis, med mindre medlemsstaten har notifisert sponsor om at endringen ikke kan iverksettes, eller at etisk komite har gitt en negativ uttalelse.

Korrigerende tiltak og informasjonsutveksling mellom myndigheter (artikkel 76)

Etter MDR artikkel 76 kan en medlemsstat trekke tilbake autorisasjonen, helt eller midlertidig stanse en utprøving eller pålegge sponsor å gjøre endringer i utprøvingen dersom utprøvingen ikke er i samsvar med forordningen. Sponsor eller utprøver, eller begge, skal høres før medlemsstaten griper inn.

Medlemsstaten skal informere EU-kommisjonen og øvrige medlemsstater dersom den (i) gir avslag på søknad om klinisk utprøving, (ii) sponsor trekker en søknad før medlemsstaten har tatt en beslutning, (iii) iverksetter korrigerende tiltak som nevnt over, eller (iv) blir notifisert av sponsor om at en utprøving avsluttes av sikkerhetshensyn.

Uønskede hendelser – rapportering og registrering (artikkel 80)

Sponsors plikt til å registrere og rapportere alvorlige uønskede hendelser videreføres i MDR artikkel 80. Nytt er at en alvorlig uønsket hendelse bare skal rapporteres dersom hendelsen har årsakssammenheng, eller sannsynlig årsakssammenheng med utstyret, komparator eller den kliniske prosedyren. Tidspunkt for rapportering skal stå i forhold til alvorlighetsgrad. Hendelser i tredjestater skal rapporteres på samme måte som hendelser i medlemsstater.

Avslutning eller midlertidig stans av klinisk utprøving (artikkel 77)

Som i dag skal sponsor notifisere medlemsstaten når en utprøving avsluttes og sende inn en sluttrapport, jf. MDR artikkel 77. Det settes særskilte krav dersom en utprøving avsluttes av sikkerhetsgrunner. Det er nytt at sponsor skal sende inn sammendrag av utprøvingen. Sluttrapporten og sammendraget skal gjøres offentlig tilgjengelig gjennom EUDAMED når utstyret registreres i henhold til artikkel 29 eller senest et år etter at utprøvingen er avsluttet.

EU-kommisjonen kan publisere retningslinjer for formatering og deling av rådata, for tilfeller hvor sponsor ønsker å dele rådata.

Elektronisk system for klinisk utprøving (artikkel 73)

Det skal legges til rette for at kommunikasjon og samhandling mellom aktørene involvert i klinisk utprøving (sponsor, medlemsstater, EU-kommisjonen) skal foregå gjennom EUDAMED. Noe informasjon, som eksempelvis SAE rapporter og sluttrapport, skal gjøres tilgjengelig for offentligheten, mens annen informasjon skal være helt eller delvis konfidensiell av hensyn til personvern, forretningshemmeligheter eller inspeksjon av utprøvinger.

Klinisk utprøving av utstyr som er CE-merket (artikkel 74)

Klinisk utprøving av utstyr innenfor rammene av CE-merking (post-market clinical follow up (PMCF)-studier) skal notifiseres til medlemsstaten dersom utprøvingen innebærer tilleggsprosedyrer med ekstra risiko eller ulempe for forsøkspersonene, jf. MDR artikkel 74. Dette er nytt. Slike utprøvinger underlegges de generelle kravene til klinisk utprøving beskrevet i artikkel 62 (4) med unntak av kravet om autorisasjon fra medlemsstaten og kravet om oppfyllelse av GSPR for ikke-CE merket utstyr. Videre er utprøvingene underlagt kravene i artikkel 75 om vesentlige endringer, artikkel 76 om korrigerende tiltak, artikkel 87 til 91 om vigilance, samt relevante bestemmelser i vedlegg XV.

Andre kliniske utprøvinger (artikkel 80)

Det er nytt at det innføres krav til kliniske utprøvinger som ikke utføres med formål om samsvarsvurdering. Slike utprøvinger er underlagt følgende av de generelle kravene i artikkel 62:

• utprøvingen skal utformes slik at forsøkspersonenes rettigheter, sikkerhet og verdighet er ivaretatt over andre hensyn

• etisk komite ikke har gitt en negativ uttalelse

• sponsor, juridisk representant, eller kontaktperson skal være etablert i unionen

• sårbare personer skal beskyttes iht. artikkel 64 til 68

• samtykke skal innhentes

• utstyret skal oppfyller relevante GSPR, unntatt for de aspekter som skal prøves ut

• utprøvingen skal utføres av kvalifisert personell

Medlemsstatene kan definere tilleggskrav for å sikre at forsøkspersonen i slike kliniske utprøvinger ivaretas.

23.2.2 Koordinerende prosedyre for klinisk utprøving

Det innføres en koordinerende prosedyre for kliniske utprøvinger som skal gjennomføres i mer enn en medlemsstat. Dette innebærer at sponsor sender en søknad som distribueres via EUDAMED til de berørte medlemsstatene. En koordinerende medlemsstat skal velges etter kriteriene i artikkel 78 og er ansvarlig for å koordinere arbeidet med å validere og vurdere søknaden. Dette innebærer blant annet at koordinerende medlemsstat skal utarbeide en foreløpig vurderingsrapport innen tidsfristen som er gitt, og distribuere denne til de andre berørte medlemsstatene for innspill. Dersom den koordinerende medlemsstat beslutter å autorisere utprøvingen skal dette anses å være konklusjonen fra alle berørte medlemsstater. En medlemsstat kan si seg uenig i autorisasjonen bare dersom uenigheten kan begrunnes iht. artikkel 78 (8). Dersom den koordinerende medlemsstat konkluderer med at en klinisk utprøving ikke kan autoriseres, skal dette være konklusjonen til alle de berørte medlemsstater.

Den koordinerende medlemsstat har videre ansvar for å samordne arbeidet med vurdering av meldinger om vesentlige endringer og alvorlige uønskede hendelser, og bestemme hvorvidt det skal iverksettes tiltak mot utprøvingen. Denne bestemmelsen skal ikke være til hinder for at medlemsstatene selv kan foreta vurderinger og iverksette egne tiltak.

Vurderinger relatert til personell og utprøvingssteder, uttalelse fra etisk komite, forsikring av forsøkspersoner samt pasientinformasjonsskriv er nasjonalt anliggende og inngår ikke i koordinerende prosedyre.

En medlemsstat skal avslå autorisasjon ved uenighet som beskrevet over, eller hvis dokumentasjonen som vurderes på nasjonalt nivå ikke er i samsvar med forordningen, eller hvis etisk komite har gitt en negativ uttalelse. Medlemsstaten skal legge til rette for at sponsor kan påklage avgjørelsen.

Det er frivillig for medlemsstatene å delta i koordinerende prosedyre frem til 27. mai 2027. Etter dette er det obligatorisk for alle medlemsstater. EU-kommisjonen skal innen mai 2026 foreta en evaluering av koordinerende prosedyre.

EU-kommisjonen skal gi administrativ støtte til koordinert vurdering. EU-kommisjonen kan med gjennomføringsrettsakter spesifisere prosedyre og tidsfrister for koordinert vurdering nærmere, både for vurdering av søknad, alvorlige hendelser, og klinisk utprøving av kombinasjonsprodukter som også innebærer klinisk utprøving under Regulering (EU) No 536/214.

23.2.3 Gjennomføringsrettsakter

EU-kommisjonen kan med gjennomføringsrettsakter etablere detaljerte ordninger eller prosedyrer for implementeringen av reglene om klinisk utprøvning.

23.3 Høringsforslaget

Departementet viste til de krav til klinisk utprøving/klinisk evaluering som fremgår av MDR.

Kravene til behandling av søknader om klinisk utprøving innebærer at Statens legemiddelverk og de etiske komiteene må samordne sin aktivitet. Departementet viste til at det må gjøres et arbeid for å sikre at en prosedyre for behandling av søknader er på plass før forordningene tas sikte på å komme til anvendelse i 2020 for klinisk utprøving. Det ble videre påpekt at de etiske komiteene må innordne sin vurdering etter de krav og tidsfrister som gis i forordningene.

Departementet uttalte i høringsnotatet at kravene til vurdering av søknader og oppfølging av kliniske vurderinger vil gi økte økonomiske og administrative konsekvenser for Statens legemiddelverk da reglene for dette utvides og styrkes.

Statens legemiddelverks ansvar som fag- og tilsynsmyndighet for kliniske utprøvninger ble foreslått hjemlet i § 1 tredje ledd, jf. forskriften § 2 som fastslår at Statens legemiddelverk er kompetent myndighet i henhold til forordningene.

Departementet viste til at kravene til samtykke og utprøving på sårbare grupper i MDR ivaretas gjennom forordningen og helseforskningsloven. Norsk rettstilstand og praksis endres dermed ikke som følge av forordningene. Departementet foreslo såldes ingen egne bestemmelser utover å fastslå at Statens legemiddelverk er kompetent myndighet.

23.4 Høringsinstansenes syn og departementets vurdering

Det har ikke innkommet kommentarer til høringsforslaget.

Departementet opprettholder forslaget slik det ble sendt på høring og foreslår derfor at det ikke inntas en egen bestemmelse om klinisk utprøvning i lovforslaget.