14 Innehaveren av markedsføringstillatelsens ansvar og legemiddelovervåking

14.1 Gjeldende rett

14.1.1 Innehaveren av markedsføringstillatelsens ansvar

En markedsføringstillatelse gir innehaveren rett til å omsette legemidlet i samsvar med tillatelsen og de vedtak og regler som for øvrig gjelder, jf. legemiddelforskriften § 8-1.

Markedsføringstillatelsens innehaver er pålagt en overvåkingsplikt og skal følge med i de erfaringer som gjøres ved bruk av legemidlet, herunder melde bivirkninger, jf. § 8-5. Innehaveren skal også følge med i den vitenskapelige og tekniske utviklingen på legemiddelområdet og gjennomføre nødvendige endringer, jf. § 8-8.

Innehaveren skal videre underrette Legemiddelverket om alle nye opplysninger som kan endre de opplysninger eller dokumenter som fremkommer i søknaden om markedsføringstillatelse, samt om forbud og begrensinger man pålegges i andre land, og om andre opplysninger som vil kunne påvirke bedømmelsen av forholdet mellom nytte og risiko. Det skal også underrettes om tidspunktet for markedsføring av legemidlet og avbrudd i markedsføringen, jf. § 8-6.

Legemiddelverket kan pålegge innehaveren å fremlegge nærmere opplysninger om forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet, salgsmengde, rekvirering og overvåkingssystemet for legemidlet, jf. § 8-7.

14.1.2 Legemiddelovervåking

Overvåking av legemidler til dyr reguleres i legemiddelforskriften kapittel 10 a. Bestemmelsene omfatter plikter for innehaver av markedsføringstillatelsen til å ha et legemiddelovervåkingsapparat og en ansvarlig person for legemiddelovervåking. Innehaveren skal registrere alle mistenkte alvorlige bivirkninger som vedkommende informeres om eller har kjennskap til. Slike bivirkninger skal meldes til myndighetene senest 15 dager etter at opplysningene ble mottatt. Innehaveren plikter videre å føre en detaljert oversikt over alle mistenkte bivirkninger som forekommer i EØS-området eller i tredjeland. Oversikten, i form av periodiske sikkerhetsrapporter (PSUR), sendes til legemiddelmyndighetene. Oversiktene skal også inneholde en vitenskapelig evaluering av legemidlets nytte-/risikoforhold.

Legemiddelverket har i dag ingen nasjonal database for bivirkninger for legemidler til dyr, og mottar meldinger om bivirkninger ved post eller e-post. Legemiddelverket skal innen 15 dager melde til det europeiske legemiddelbyrå (EMA) alvorlige bivirkninger hos dyr eller reaksjoner som oppstår hos mennesker i forbindelse med bruk av legemidler godkjent i sentral prosedyre. Meldingene legges manuelt inn i EUs legemiddelovervåkingsdatabase for legemidler til dyr (EvVet), og inneholder opplysninger om legemidlet, innehaver av markedsføringstillatelsen, om bivirkningen, dyret/dyrene og om legemidlet har forårsaket bivirkninger hos mennesker.

Veterinærer er i dag ikke pålagt meldeplikt for bivirkninger de opplever i tilknytning til bruk av legemidler til dyr. Rapportering skjer i noen grad på frivillig basis.

14.1.3 Endringer i legemidlet og dets dokumentasjon

Som nevnt over har markedsføringstillatelsens innehaver en plikt til å følge med på utviklingen på legemiddelområdet og foreta nødvendige endringer i den dokumentasjonen som ligger til grunn for utstedelsen av markedsføringstillatelse. Endringer kan imidlertid også skyldes forskning og utvikling som medfører at innehaveren ønsker å søke om for eksempel å utvide bruksområdet for legemidlet.

Endring av vilkårene i markedsføringstillatelsen reguleres av legemiddelforskriften i § 9-1, hvor det fremgår at forordning (EF) nr. 1234/2008 om endringer av vilkår i markedsføringstillatelsen gjelder som forskrift i Norge. Kravene som stilles i forordningen varierer ut ifra den påvirkning endringen har for legemidlets kvalitet, sikkerhet og effekt, herunder om det vil være behov for en fornyet vurdering av forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet.

Endringene er delt inn i fire hovedklasser: (1) Mindre endring type IA som er uten eller har minimal innvirkning på legemidlets kvalitet, sikkerhet og effekt, (2) mindre endring type IB som verken er en endring type IA eller en større endring type II, (3) større endring type II som kan ha en vesentlig innvirkning på legemidlets kvalitet, sikkerhet og effekt, men som ikke krever ny søknad om markedsføringstillatelse og (4) endringer som krever ny søknad om markedsføringstillatelse. De ulike endringstypene er nærmere definert i forordningens vedlegg.

Type I endringer skal kun notifiseres til myndighetene, mens større endringer og endringer som krever ny søknad om markedsføringstillatelse krever godkjenning av myndighetene.

Det er EU-kommisjonen som vedtar endring av vilkårene i markedsføringstillatelse som er godkjent i sentral prosedyre, etter anbefaling fra EMAs komité for legemidler til dyr (CVMP). Av legemiddelforskriften § 9-1 annet ledd fremgår det at Legemiddelverket, innen 30 dager, skal treffe samme vedtak som EU-kommisjonen.

Endringer for legemidler som er godkjent i gjensidig anerkjennelsesprosedyre eller desentralisert prosedyre vurderes i en fellesskapsprosedyre der alle berørte land deltar. Legemiddelverket behandler endringssøknader for legemidler som er godkjent i nasjonal prosedyre. Enkelte endringer kan behandles i arbeidsdelingsprosedyrer, også for nasjonalt godkjente preparater. Markedsføringstillatelsens innehaver kan søke samlet for grupper av endringer.

14.2 Forordningen artikkel 58 til 68 og 73 til 81

14.2.1 Innehaveren av markedsføringstillatelsens ansvar

Forordningen gir i artikkel 58 bestemmelser om innehaveren av markedsføringstillatelsens ansvar. Bestemmelsen tilsvarer langt på vei det som fremkommer i gjeldende rett. Som i dag er innehaveren ansvarlig for markedsføringen av legemidlet. Det fastslås videre at innehaveren er ansvarlig for å sikre en kontinuerlig markedstilgang til godkjente legemidler, og at vedkommende er forpliktet til å følge med i den vitenskapelige og tekniske utviklingen på legemiddelområdet og gjennomføre nødvendige endringer.

Innehaveren skal videre legge inn markedsføringsdato for egne legemidler i den felles EU-produktdatabasen, informasjon om tilgjengelighet i de landene der legemidlet markedsføres, salgsdata, samt informasjon om eventuell suspensjon eller tilbaketrekking av markedsføringstillatelsen. For øvrig videreføres innehavers plikter som finnes i dagens regelverk, inkludert forpliktelsen til vedlikehold av markedsføringstillatelsen, herunder sikre at preparatinformasjonen oppdateres i tråd med gjeldende vitenskapelig kunnskap.

I henhold til artikkel 59 skal landene, i overensstemmelse med nasjonale regler, veilede små og mellomstore bedrifter med hensyn til overholdelse av forordningens krav.

14.2.2 Legemiddelovervåking

Forordningen endrer reglene om legemiddelovervåking. Målet er at overvåkingen av alle legemidler til dyr i EØS blir mer kontinuerlig, konsistent og helhetlig. Det skal opprettes en felles database for legemiddelovervåking tilknyttet EUs produktdatabase beskrevet i punkt 16, jf. artikkel 74.

I denne databasen skal alle overvåkingsdata for de enkelte legemidlene til dyr samles. Landenes rapporteringsplikt økes vesentlig ved at alle mistenkte bivirkningshendelser som er rapportert i EØS og tredjeland, samt hendelser som er beskrevet i vitenskapelig litteratur, skal meldes inn i databasen. Videre skal alle resultater fra signaldeteksjon, som er systematiske analyser av bivirkningsdata, og fra inspeksjoner også ligge tilgjengelig i databasen.

Legemiddelmyndighetene gis ubegrenset tilgang til overvåkingsdatabasen. Innehavere av markedsføringstillatelse får tilgang til sine egne produkter og til ikke-konfidensiell informasjon om andre legemidler til dyr. Publikum skal også få lesetilgang i databasen om årlig forekomst av mistenkte bivirkningshendelser brutt ned på produkt og dyreart.

Markedsføringstillatelsens innehaver skal etablere og vedlikeholde sitt eget system for legemiddelovervåking, jf. artikkel 77. Dette systemet skal beskrives i «pharmacovigilance system master file» (PSMF) som er en detaljert beskrivelse av hver enkelt innehavers overvåkingssystem, herunder roller og ansvar for tilknyttet personell. En innehaver av markedsføringstillatelser for flere legemidler kan ha flere PSMF, men hvert enkelt legemiddel til dyr skal knyttes bare til en PSMF. Myndighetene i det landet en PSMF befinner seg skal føre tilsyn med denne.

Periodiske sikkerhetsoppdateringer (PSUR) for legemidler til dyr erstattes av signaldeteksjon og signalhåndtering (SD/SH). Innehavere av markedsføringstillatelse får hovedansvaret for kontinuerlig overvåking og vurdering av forholdet mellom nytte og risiko for sine egne legemidler, og skal minst en gang årlig utføre signaldeteksjon og signalhåndtering per produkt. Resultatene og konsekvensene av signaldeteksjon og signalhåndtering skal rapporteres i databasen for legemiddelovervåking. Myndighetene skal evaluere resultatene av signalhåndteringen. Nasjonale legemiddelmyndigheter og EMA kan utføre målrettet SD/SH for et navngitt preparat eller en gruppe legemidler til dyr.

Myndighetenes bivirkningsutredninger skal etter den nye forordningen foregå årlig etter at legemidlet er markedsført, i motsetning til tidligere hvor det var hyppige utredninger de første fem årene og deretter hvert tredje år. Landene gis myndighet til å fastsette særlige krav til veterinærer og annet dyrehelsepersonell for rapportering av mistenkte bivirkninger, jf. artikkel 79 nr. 2.

14.2.3 Endringer

Forordningen introduserer et nytt, risikobasert system for søknader og godkjenning av endringer. De to nye hovedkategoriene av endringssøknader er endringer som krever vurdering og endringer som ikke krever vurdering.

EU-kommisjonen har vedtatt en implementeringsrettsakt som inneholder en liste over endringer som ikke krever forhåndsgodkjenning, jf. artikkel 60. Listen er utarbeidet på bakgrunn av om det er behov for en vitenskapelig vurdering, om endringen har betydning for legemidlets kvalitet, sikkerhet og effekt, om den er av administrativ art og om den kun fører til mindre endringer i preparatomtalen. Søker vil kunne registrere endringer som ikke krever vurdering direkte i produktdatabasen, jf. artikkel 61. Den ansvarlige myndighet eller EU-kommisjonen skal deretter informere markedsføringstillatelsens innehaver og eventuelt andre berørte land om hvorvidt søknaden er godkjent eller avslått ved å validere informasjonen i produktdatabasen. Endringer som ikke er inkludert i listen nevnt over, krever vurdering. Her må det søkes om endring til den myndighet som har utstedt markedsføringstillatelse.

Adgangen til å søke samlet for grupper av endringer videreføres, jf. artikkel 64. Det samme gjelder myndighetenes arbeidsdeling for identiske endringssøknader, der et av landene utreder søknaden på vegne av øvrige land, jf. artikkel 65. Dersom noen av de berørte markedsføringstillatelsene er godkjent i sentral prosedyre, skal søknaden vurderes av EMA. EU-kommisjonen kan i gjennomføringsrettsakter gi nærmere regler vedrørende arbeidsdelingsprosedyren.

Prosedyren for godkjenning av endringer som krever vurdering, fremkommer av artikkel 66 og 67. Søknadene behandles i en 60- eller 90-dagers prosedyre, avhengig av hvor kompleks endringssøknaden er.

14.3 Høringsforslaget

Departementet stilte seg i høringsnotatet punkt 26.3 s. 47 positiv til at det nå etableres et system som forbedrer og effektiviserer legemiddelovervåkingen. Systemet innebærer samtidig en vesentlig økning av rapporteringsforpliktelser. Legemiddelverket har nå 25 legemidler til dyr de er utrederland for i MRP, DCP og sentral prosedyre. For nasjonalt godkjente legemidler åpnes det opp for en arbeidsdeling som krever noe mindre utredning, men som krever mer administrasjon når Norge ikke er utrederland.

Det ble i høringsnotatet lagt til grunn at det må etableres en nasjonal database for legemiddelovervåking som sikrer en effektiv overføring av opplysninger til EUs produktdatabase med sikte på oppfølging av legemidlet.

Det ble videre vist til at rapportering av bivirkninger er vesentlig for fortløpende å kunne vurdere forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet, samt foreta nødvendige endringer i markedsføringstillatelsen og dermed legge til rette for riktig bruk. Veterinærer, fiskehelsebiologer, og annet dyrehelsepersonells rapportering av mistenkte bivirkninger kan bidra til et bedret faktisk grunnlag for ovennevnte vurderinger og vedtak. Departementet foreslo derfor at det gis hjemmel i lov til å stille krav til slik rapportering av mistenkte bivirkninger, jf. høringens lovforslag § 9. Departementet var også positiv til de nye reglene om endringsmeldinger. Med unntak av ovennevnte forslag til § 9 foreslo departementet ingen bestemmelser i lovforslaget som inntar forordningens bestemmelser om innehaveren av markedsføringstillatelsens ansvar, legemiddelovervåking og endringer utover inkorporasjonsbestemmelsen, jf. høringenes lovforslag § 1.

14.4 Høringsinstansenes syn

Nærings- og fiskeridepartementet viser til at dyrehelsepersonelloven § 24 fastslår hvilke plikter dyrehelsepersonell har til opptegnelser, meldinger og rapporter, jf. forslaget § 9.

14.5 Departementets vurdering

Høringens lovforslag § 9 gir departementet hjemmel til å gi forskrift om krav til dyrehelsepersonells rapportering av mistenkte bivirkninger. Etter departementets syn gir dyrehelsepersonelloven § 24 ingen klar hjemmel for å pålegge dyrehelsepersonell plikt til å rapportere bivirkninger. Ut over dette innkom ingen kommentarer til departementets forslag.

Departementet opprettholder derfor forslaget fra høringen. Forordningens bestemmelser om innehaveren av markedsføringstillatelsens ansvar, legemiddelovervåking og endringer inntas gjennom inkorporasjonsbestemmelsen inntatt i lovforslaget § 2 b, mens hjemmel til å gi forskrift om krav til dyrehelsepersonells rapporteringer av mistenkte bivirkninger er inntatt i § 2 d bokstav d.